Farmakoterapia zakażeń układu moczowego (cz. II)

Fluorochinolony stanowią obecnie jedną z częściej wykorzystywanych w zakażeniach układu moczowego (ZUM) grup leków z powodu szerokiego spektrum działania przeciwbakteryjnego oraz osiągania wysokiego stężenia w moczu i w tkankach. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu gyrazy DNA oraz topoizomerazy IV - enzymów odpowiedzialnych za superhelikalny skręt nici DNA (gyraza) oraz rozdzielenie chromosomów (topoizomeraza IV). W ZUM stosowane są najczęściej chinolony II generacji, a w uzasadnionych mikrobiologicznie przypadkach III i IV. Generacja II obejmuje takie leki, jak: ciprofloksacyna, lewofloksacyna, norfloksacyna, ofloksacyna, pefloksacyna, enoksacyna, lomefloksacyna. Zakres działania przeciwbakteryjnego II generacji jest szeroki i obejmuje większość tlenowych bakterii Gram-ujemnych, w tym również szczepów opornych na antybiotyki beta-laktamowe i aminoglikozydy oraz bakterii Gram-dodatnich (Staphylococcus aureus i epidermidis). Gatifloksacyna i sparfloksacyna - przedstawiciele III generacji - mają nasiloną aktywność w stosunku do bakterii Gram-dodatnich (gronkowców i pneumokoków) przy zachowaniu aktywności wobec bakterii Gram-ujemnych. Sparfloksacyna silniej działa na atypowe patogeny (Chlamydia pneumoniae i trachomatis). Moksifloksacyna (IV generacja) ma podwyższoną aktywność wobec patogenów Gram-dodatnich i atypowych oraz wykazuje znaczną aktywność wobec bakterii beztlenowych.
Znaczna aktywność przeciwbakteryjna i korzystne parametry farmakokinetyczne sprawiają, że fluorochinolony są stosowane w powikłanych oraz niepowikłanych zakażeniach dróg moczowych, w tym również o etiologii Pseudomonas aeruginosa. Fluorochinolony są na ogół dobrze tolerowane, a najczęstsze objawy niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha). Rzadziej występują objawy ze strony o.u.n. (ból głowy, zawroty głowy, senność, drgawki - 1-2 proc. leczonych), hepatotoksyczność u 2-3 proc. leczonych, nefrotoksyczność (przede wszystkim u osób >65 lat), odczyny skórne (0,5-3 proc.), chondrotoksyczność (ograniczenie stosowania u dzieci) oraz tendinopatie (ryzyko pęknięcia ścięgna Achillesa). Fluorochinolony mogą również wydłużać odstęp Q-T w EKG i zwiększać ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes, np. sparfloksacyna u 1-3 proc. leczonych. Szczególnie jest to niebezpieczne przy interakcjach z innymi lekami, które również mogą wydłużać odstęp Q-T (np. cizapryd, większość leków przeciwarytmicznych, erytromycyna, klarytromycyna). Z tego też powodu w roku 1999 wycofano grepafloksacynę, której przypisano spowodowanie kilku zgonów.

Z antybiotyków beta-laktamowych najczęściej stosuje się aminopenicyliny (szczególnie amoksycylinę w połączeniu z kwasem klawulanowym), karboksypenicyliny (karbenicylina, karyndacylina, tykarcylina), ureidopenicyliny (piperacylina), amidynopenicyliny (piwmecylinam, bakmecylinam) oraz cefalosporyny (I, II, III i IV generacja). Mechanizm działania tych antybiotyków polega na łączeniu się ze specyficznymi białkami wiążącymi penicylinę (penicillin binding proteins - PBP), w wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej (blokada biosyntezy peptydoglikanów). Antybiotyki beta-laktamowe charakteryzują się niską toksycznością narządową, a największym zagrożeniem są reakcje nadwrażliwości. Mogą również powodować zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego, szczególnie zaburzenia flory jelitowej i w efekcie rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Amoksycylina, pomimo szerokiego spektrum działania przeciwbakteryjnego, ma ostatnio ograniczone zastosowanie w ZUM z racji dużego odsetka opornych uropatogenów (>30 proc.), nawet w połączeniu z inhibitorem beta-laktamaz - kwasem klawulanowym. Karboksypenicyliny, wykazujące szczególną aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa, Proteus morgani i vulgaris, są stosowane w ZUM wywołanych przez te patogeny. Jeszcze silniejsze działanie na Pseudomonas aeruginosa mają ureidopenicyliny. Amidynopenicyliny są użyteczne w zakażeniach dróg moczowych pałeczkami jelitowymi (Enterobacteriaceae: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella i Shigella)
Cefalosporyny I generacji (m.in. cefazolina, cefradyna, cefaleksyna, cefadroksyl, cefalorydyna) mają ograniczone zastosowanie w ZUM - przy stwierdzeniu obecności w moczu bakterii Gram-dodatnich. Cefalosporyny II generacji (m.in. cefaklor, cefuroksym, cefamandol, ceftriazyna, cefprozyl, cefotiam) wykazują silniejsze działanie na bakterie Gram-ujemne i znaczną oporność na beta-laktamazy, dlatego częściej są stosowane w ZUM. Cefalosporyny III generacji (m.in. cefoperazon, cefotaksym, ceftriakson, cefsulodyna, ceftazydym), z racji szerokiego zakresu przeciwbakteryjnego oraz znacznej oporności na beta-laktamazy są stosowane w zakażeniach opornych na leczenie I i II generacją leków. Cefalosporyny IV generacji (cefepim, cefpirom) zarezerwowane są do leczenia ciężkich zakażeń, opornych na inne leki, wywołanych przez bakterie z rodziny Enterobacteriaceae.

Antybiotyki amninoglikozydowe, na skutek poważnych efektów niepożądanych (ototoksyczność u 3-14 proc. pacjentów, nefrotoksyczność u 5-25 proc. pacjentów), mają ograniczone zastosowanie w ZUM. Mechanizm ich działania polega na blokowaniu biosyntezy białka bakteryjnego wskutek wiązania się z podjednostką 30S rybosomów oraz uszkodzeniu błony cytoplazmatycznej. W efekcie działają one bakteriostatycznie i bakteriobójczo. Dodatkowo aminoglikozydy wykazują efekt postantybiotykowy, który polega na długotrwałym zahamowaniu wzrostu bakterii po krótkotrwałej ekspozycji na ich działanie. W zakażeniach dróg moczowych stosuje się aminoglikozydy II generacji (gentamycyna, amikacyna, netylmycyna, sisomycyna, isepamycyna), które wykazują aktywność przeciwko Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus) oraz Pseudomonas aeruginosa. Podawane są tylko drogą parenteralną i - co jest szczególnie istotne - w postaci niezmienionej wydalane są przez nerki, osiągając tam wysokie stężenie.

Fosfomycyna jest antybiotykiem, którego wskazania są ograniczone tylko do niepowikłanych zakażeń dolnego odcinka dróg moczowych powodowanych przez Escherichia coli i enterokoki. Mechanizm jej działania polega na blokadzie enzymu przekształcającego N-acetyloglukozaminę w kwas N-acetylomuraminowy, który jest niezbędny do syntezy peptydoglikanu, głównego budulca ściany bakteryjnej. Lek ten ze względu na słabą rozpuszczalność podawany jest w postaci soli z trometaminą, w jednorazowej dawce 3 g. Fosfomycyna jest zwykle dobrze tolerowana, najczęściej występują objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego: nudności, wymioty, biegunka, brak łaknienia oraz bóle w nadbrzuszu (2-8 proc. pacjentów).
Reasumując, obecnie dysponujemy dość znacznym arsenałem skutecznych leków w stanach zapalnych dróg moczowych, aczkolwiek sukces terapeutyczny uzależniony jest nie tylko od właściwego ich zastosowania, ale również od edukacji pacjentów. Lepiej rozumiejąc istotę choroby oraz mając świadomość mechanizmu działania i efektów niepożądanych stosowanych leków, pacjenci mogą właściwie kontrolować proces leczenia i odpowiednio wcześnie reagować na różne niepokojące symptomy.