Nowe wytyczne - nowe wyzwania

Konsekwencją zmian w wytycznych, położenia nacisku na terapię skojarzoną (statyny plus ezetimib), jak i konieczność osiągnięcia celu LDL-cholesterolu <55 mg/dl oraz co najmniej 50-procentowej redukcji wyjściowego stężenia LDL-cholesterolu jest np. całkowita zmiana postępowania lipidowego po zawale serca.

Dotąd pacjenci bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego (zawał serca, udar mózgu, obecność choroby wieńcowej lub miażdżycy innego łożyska naczyń, stan po zabiegu rewaskularyzacji naczyniowej) mieli co do zasady osiągać stężenie LDL-cholesterolu <70 mg/dl. Od września jest to już wartość LDL-cholesterolu <55 mg/dl lub jeszcze niższa w indywidualnych przypadkach.

Jak ma się to do praktyki stosowania alirokumabu lub ewolokumabu — obecnie dostępnych inhibitorów PCSK9 w programie terapeutycznym dla pacjentów z hipercholesterolemią rodzinną? Dla pozostałych pacjentów, w tym tych po zawale serca, są one pełnopłatne. Jaka powinna być praktyka ich stosowania? Który z nich wybierać?

Inhibitory PCSK9 po zawale serca

Najnowsze wytyczne europejskie wspominają o potrzebie podania możliwie wysokiej dawki statyny w świeżym zawale serca, niezależnie od wartości stężeń LDL-cholesterolu, jak i w rutynowym podawaniu dawek nasycających przed zabiegiem angioplastyki wieńcowej. Po zastosowaniu statyny w maksymalnie tolerowanej dawce należy po 4-6 tygodniach ocenić, czy spełniony został cel leczenia (LDL-cholesterol <55 mg/dl oraz redukcja LDL-cholesterolu o co najmniej 50 proc. w stosunku do wartości wyjściowej — każdy z tych celów oceniany osobno, co powoduje, że u niektórych pacjentów docelowe wartości LDL-cholesterolu są jeszcze niższe). Jeśli cel nie jest spełniony, należy — według wytycznych — dołączyć ezetimib i ponownie dokonać ewaluacji celu terapii po następnych 4-6 tygodniach. Krok pierwszy i drugi można połączyć, jeżeli uważamy, że nie mamy szans na uzyskanie docelowych stężeń LDL-cholesterolu w monoterapii statyną.

Większym wyzwaniem staje się jednak sytuacja po tych 8-12 tygodniach leczenia (4-6 tygodni leczenia statyną oraz kolejne 4-6 tygodni leczenia statyną z ezetimibem). Wytyczne mówią jednoznacznie, że każdy pacjent po zawale serca, u którego nie został osiągnięty cel po 8-12 tygodniach: LDL-cholesterol <55 mg/dl oraz co najmniej 50 proc. obniżenia LDL-cholesterolu w stosunku do wartości wyjściowej, powinien mieć zastosowany inhibitor PCSK9 (alirokumab lub ewolokumab). Otwiera to zupełnie nowy rozdział w leczeniu hipolipemizującym pacjentów po zawale serca. Jaskrawo pokazuje też, jak nie na czasie jest program koordynowanej opieki po zawale serca w Polsce (KOS-Zawał), który nie spełnia obecnie warunków nowoczesnej, europejskiej medycyny, nie zawiera bowiem elementu monitorowania LDL-cholesterolu w trakcie rehabilitacji. To stąd właśnie wypływa potrzeba jak najszybszego opracowania i wdrożenia programu lekowego z dostępem do inhibitora PCSK9 dla pacjentów po zawale serca.

Strategia jak najszybszego obniżenia stężenia LDL-cholesterolu

Wiele wskazuje na to, że w grupie pacjentów z zawałem serca szczególną pozycję zajmie ewolokumab. To nie tylko inhibitor PCSK9, któremu poświęcono największe w historii randomizowane, prospektywne badanie kliniczne z zastosowaniem tych leków w grupie pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego (badanie FOURIER) oraz nie tylko inhibitor PCSK9 ze specjalnie zaprojektowanym badaniem klinicznym, oceniającym bezpieczeństwo bardzo istotnego obniżania stężenia LDL-cholesterolu (badanie EBBINGHAUS). To też pierwszy w historii inhibitor PCSK9 z randomizowanym badaniem klinicznym, wskazującym na potrzebę podawania tego leku bezpośrednio w świeżym zawale serca (badanie EVOPACS).

Wytyczne ESC/EAS nie zdołały już uwzględnić wyników badania EVOPACS, które przedstawiono online (Ahead of print) dokładnie w dniu publikacji wytycznych¹ . To pierwsze w historii badanie, w którym autorzy wyszli z prostą konstatacją, że trzeba jak najwcześniej osiągnąć docelowe wartości LDL-cholesterolu po zawale serca. Kontestujemy zatem nie tylko potrzebę czekania 4-6 tygodni na dołączenie ezetimibu, ale przede wszystkim zwlekania 8-12 tygodni na włączenie inhibitora PCSK9.

Badanie EVOPACS jest pierwszym na świecie prospektywnym, randomizowanym badaniem klinicznym, w którym pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym randomizowano do przyjmowania statyny z zastrzykiem placebo lub statyny z zastrzykiem inhibitora PCSK9. Leczenie ewolokumabem wdrażano zatem od razu, w ciągu 24-72 godzin zawału serca lub niestabilnej choroby wieńcowej. Schemat tego badania, jak i zastosowane kryteria włączenia zilustrowano na rycinie 1.

Schemat badania EVOPACS

(przedstawionego online w dniu prezentacji wytycznych ESC/EAS, a więc nie uwzględniających jego wyników)

W badaniu okazało się, że zastosowanie samej atorwastatyny doprowadzało po 4-8 tygodniach do osiągnięcia średniego stężenia LDL-cholesterolu 77-80 mg/dl (dalece niezadowalające, niezgodne z aktualnymi wytycznymi). Z kolei wewnątrzszpitalne włączenie statyny z ewolokumabem skutkowało obniżeniem LDL-cholesterolu do wartości średniej 31 mg/dl w grupie aktywnie leczonej już po kilku tygodniach od zawału. Przy tym modelu leczenia aż u 90 proc. pacjentów z zawałem można było uzyskać szybko zalecane stężenie LDL-cholesterolu <55 mg/dl.

To przełomowe badanie nie tylko z uwagi na zastosowanie inhibitora PCSK9 razem ze statyną w pierwszym rzucie prewencji po zawale serca, ale również dlatego, że pokazuje, iż możliwe jest szybkie uzyskanie docelowych wartości LDL-cholesterolu u większości pacjentów. Badanie to otwiera nowy rozdział dla stosowania ewolokumabu i inhibitorów PCSK9 w przyszłości.

Problemy farmakoekonomiczne

Ponieważ trudności ekonomiczne mogą spowodować, że płatnik nie będzie skory do objęcia pełną refundacją (programem lekowym) wszystkich pacjentów po zawale serca, można by na podstawie największego w historii badania z inhibitorami PCKS9 (badanie FOURIER z ewolokumabem, obejmujące blisko 28 tys. pacjentów), wskazać te podgrupy pacjentów po zawale serca, które najwięcej skorzystają z zastosowania ewolokumabu. Największą redukcję ponownego zawału serca, udaru mózgu i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych wykazywali w tym badaniu:

• pacjenci z przebytym zawałem serca <2 lat;
• chorzy z wywiadem co najmniej dwóch zawałów serca;
• pacjenci z dodatkowym wywiadem choroby miażdżycowej naczyń obwodowych lub udaru mózgu.

Wydaje się, że płatnik powinien przynajmniej w tych podgrupach zapewnić możliwość nowoczesnego, europejskiego leczenia pacjentów po zawale serca.

Podsumowanie

Nowoczesne leczenie hipolipemizujace, zgodne z aktualnymi, obowiązującymi w Europie od września 2019 roku wytycznymi, coraz szerzej wprowadza do praktyki klinicznej inhibitory PCSK9. Leki te powinny być w pierwszym rzędzie dostępne dla pacjentów bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego (chorzy po zawale serca, udarze mózgu lub rewaskularyzacji), jak też w prewencji pierwotnej dla pacjentów ze zdiagnozowaną hipercholesterolemię rodzinną.

W przypadku pierwszej grupy pacjentów, obejmującej dziesiątki tysięcy chorych każdego roku, można wskazać przynajmniej osoby jeszcze większego ryzyka, dla których ten lek powinien być dostępny. Lekiem przebadanym również w samym zawale serca pozostaje aktualnie tylko jeden inhibitor PCSK9 — ewolokumab. Nie może to być jednak program istotnie ograniczający kwalifikowanie chorych, jak stało się z pacjentami drugiej grupy (hipercholesterolemia rodzinna), z której do tej terapii włączono zaledwie 70 osób.

Być może inhibitory PCSK9 powinny być dostępne dla wszystkich pacjentów ekstremalnie wysokiego ryzyka — takich, dla których wytyczne Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (SFSN PTK — III Deklaracja Sopocka) określiły docelowy LDL-cholesterol <35 mg/dl. Jak zdefiniowano tę grupę, przypomina rycina 3. Takie właśnie zmiany systemowe pozwolą nam chociaż przybliżyć się do wypełnienia najnowszych europejskich wytycznych postępowania terapeutycznego.

Pacjenci najwyższego ryzyka sercowo-naczyniowego

(ryzyko ekstremalnie wysokie), zdefiniowani przez III Deklarację Sopocką SFSN PTK w grudniu 2018 roku

Piśmiennictwo:

1. Koskinas K.C., Windecker S., Pedrazzini G. et al.: Evolocumab for Early Reduction of LDL-Cholesterol Levels in Patients with Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). J. Am. Coll. Cardiol. 2019, Aug 16, pii: S0735-1097(19)36274-6. doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.010. [Epub ahead of print]

ZOBACZ TAKŻE: Przewlekłe zespoły wieńcowe: jak leczyć w 2019 roku?