Czy beta-adrenolityki o właściwościach rozszerzających naczynia są lepszą opcją terapeutyczną?

W ostatnich latach toczy się na łamach pism medycznych bardzo żywa dyskusja nad miejscem leków blokujących receptory beta-adrenergiczne w terapii nadciśnienia tętniczego. Zaufanie do tej grupy leków stosowanych w prewencji pierwotnej podważyły niekorzystne wyniki badań (LIFE, ASCOT-BPLA), w których porównywano beta-adrenolityki z innymi preparatami (inhibitorami ACE, antagonistami wapnia, antagonistami receptora angiotensynowego – sartanami).

Generacje beta-adrenolityków

Bez wątpienia, leki blokujące receptory beta-adrenergiczne nie są grupą homogenną. Zwykle dzieli się je w zależności od powinowactwa do receptora beta1-adrenergicznego (kardioselektywne i niekardioselektywne), zdolności do aktywacji receptora (obdarzone wewnętrzna aktywnością sympatykomimetyczną), stabilizacji błony komórkowej (właściwości „chininopodobne”). Popularny jest podział na generacje: przedstawicielem I generacji jest propranolol – pierwszy, nieselektywny beta-adrenolityk, wprowadzony do terapii jeszcze w latach 60. ubiegłego stulecia. Lekami II generacji określa się późniejsze preparaty, mające znacznie większe powinowactwo do receptorów beta1-adrenergicznych, dzięki czemu ich stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiem takich działań niepożądanych, jak skurcz oskrzeli czy zaburzenia erekcji.

Mianem preparatów III generacji nazywa się leki posiadające dodatkowe właściwości rozszerzające naczynia, które wynikają z blokowania receptora alfa-adrenergicznego (karwedilol, bucyndolol) lub uwalniania tlenku azotu w ścianie naczynia (nebiwolol).
Bucyndolol, preparat kardioselektywny, jednocześnie blokujący receptory alfa1-adrenergiczne, któremu przypisywano zdolność wychwytywania („scavenger”) toksycznych pochodnych tlenowych, nie potwierdził swoich wyjątkowych właściwości w zastosowaniu klinicznym. W badaniach u pacjentów z niewydolnością serca (BEST, BEAT) preparat nie przewyższał skutecznością placebo, co stało się podstawą do zatrzymania dalszych prób klinicznych z tą cząsteczką.

Skuteczność kliniczna naczyniorozszerzających beta-adrenolityków

Karwedilol i nebiwolol mogą być stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego, dławicy piersiowej i niewydolności serca. W tym ostatnim wskazaniu karwedilol okazał się preparatem znacząco zmniejszającym ryzyko zgonu w populacji chorych z niewydolnością serca o różnej etiologii (badania US CARVEDILOL, CAPRICORN, COPERNICUS), wykazującym większą skuteczność niż klasyczna postać metoprololu (COMET). Podstawową kwestią pozostaje jednak stwierdzenie, czy leki III generacji różnią się od „klasycznych” beta-adrenolityków w odniesieniu do:

• ryzyka ujawnienia cukrzycy,
• prewencji powikłań narządowych,
• niekorzystnych działań metabolicznych,
• częstości działań niepożądanych, takich jak depresja czy zaburzenia erekcji.

Na niektóre z tych pytań znamy odpowiedzi. W badaniu COMET stwierdzono, że ryzyko wystąpienia cukrzycy de novo było znacząco większe wśród osób z niewydolnością serca przyjmujących metoprolol niż karwedilol. Liczne badania prowadzone w grupach pacjentów bez objawów cukrzycy dowodzą, że karwedilol zwiększa wrażliwość na endogenną insulinę, co może stanowić podstawowy mechanizm związany z działaniem antydiabetogennym. W trakcie terapii lekiem nie obserwuje się typowego dla preparatów I generacji wzrostu masy ciała. Nie obserwuje się także wzrostu stężenia cholesterolu całkowitego, natomiast znacząco zmniejsza się stężenie triglicerydów.

U pacjentów z cukrzycą terapia karwedilolem wiąże się z lepszą kontrolą glikemii niż w przypadku stosowania metoprololu, przy podobnej redukcji ciśnienia tętniczego. Chorzy leczeni pierwszym preparatem nie zwiększali masy ciała, wykazywali poprawę wskaźników insulinowrażliwości oraz osiągali niższe wartości hemoglobiny glikowanej (badanie GEMINI). U chorych zagrożonych nefropatią cukrzycową terapia karwedilolem wiązała się z mniejszą utratą albumin z moczem niż przy stosowaniu metoprololu.

Nebiwolol w mniejszym stopniu niż atenolol wpływa na ciśnienie centralne, przy podobnym efekcie hipotensyjnym. Obecnie uważa się, że słaby wpływ na ciśnienie centralne leży u podłoża mniejszej zdolności beta-adrenolityków do zapobiegania udarom. Do innych korzyści obserwowanych w trakcie podawania nebiwololu należy poprawa czynności śródbłonka i właściwości elastycznych ściany naczyniowej. Można zatem przypuszczać, że lek ma działanie naczyniowe o właściwościach antymiażdżycowych.

W klasie beta-adrenolityków nebiwolol wyróżnia mała częstość powodowania zaburzeń funkcji seksualnych w trakcie terapii. Bezpośrednie porównanie z metoprololem (badanie MRNOED) wskazuje, że w ciągu pierwszych 8 tygodni terapii nebiwolol nie pogarszał wskaźników aktywności seksualnej. W badaniach obserwacyjnych zamiana stosowanego beta-adrenolityku na nebiwolol wiązała się z ustępowaniem zaburzeń erekcji. Nebiwolol również poprawia rokowanie u pacjentów w wieku podeszłym z niewydolnością serca (badanie SENIORS).

Podsumowanie – wnioski dla lekarza praktyka