Prof. Fred Lublin: Choroba ma różny przebieg. Jest jednak wiele czynników opartych na prawdopodobieństwie statystycznym i na dowodach naukowych, pozwalających już na wczesnym etapie prognozować jej przebieg. Prognoza jest gorsza, gdy choroba atakuje system motoryczny, a nie sensoryczny, oraz nie jeden, ale wiele obszarów układu nerwowego. Szybszy rozwój i cięższy przebieg SM zapowiadają też krótkie odstępy między atakami i wczesne zaburzenia czynności pęcherza moczowego. Wiele badań udowadnia gorszy przebieg choroby nieleczonej od pierwszego ataku. W oszacowaniu prognoz pomaga rezonans magnetyczny (MRI). Z 20-letniej analizy obrazów MRI pacjentów z klinicznie izolowanym zespołem CIS, sugerującym SM, wynika, że 10 lub więcej zmian w obrazie wskazuje na prawdopodobieństwo dużej niepełnosprawności w ciągu 10 lat (pacjent nie będzie chodził), zaś przy 1-2 zmianach ryzyko to wynosi 15 proc. W przewidywaniu przebiegu choroby należy łączyć dane z MRI z oznaczeniami markerów klinicznych i na tej podstawie proponować pacjentowi skuteczną terapię, która w przypadku nowych leków jest jednak często bardziej ryzykowna. 

Wiele danych wskazuje na większe ryzyko wystąpienia SM u palaczy. Czy odkryto też inne determinanty środowiskowe?

Palenie zwiększa prawdopodobieństwo tego, że SM będzie chorobą postępującą, a liczba wypalanych papierosów ma wpływ na stan pacjenta. Udowodniono też związek obniżonego stężenia witaminy D3 z ryzykiem SM i z częstszymi rzutami choroby. Badanie porównujące grupę przyjmującą witaminę D3 z grupą placebo wykazało wzrost aktywności choroby tuż po spadku jej poziomu. Istnieje też potencjalna korelacja między spożyciem soli a przebiegiem choroby (badania argentyńskie): im większe jej spożycie (powyżej 2 g), tym większa aktywność SM w obrazie MRI i cięższy przebieg choroby.

Powszechnie uważa się, że najważniejsza dla efektywności terapii SM jest wczesna diagnostyka.

Wiadomo, że u 90 proc. pacjentów z SM choroba postępuje i rozwija się do pełnej postaci klinicznej. Od wielu lat toczą się debaty dotyczące tego, od kiedy leczyć i nadal jest to temat kontrowersyjny. Coraz więcej danych wskazuje jednak, że z punktu widzenia korzyści medycznych terapię należy rozpoczynać tuż po pojawieniu się pierwszych zmian w obrazie rezonansu magnetycznego. Daje to szansę zmniejszenia tempa postępu niepełnosprawności, zredukowania liczby rzutów choroby i zmian w mózgu. Podanie interferonu czy octanu glatirameru na etapie CIS spowolnia rozwój choroby i postęp niepełnosprawności. 

W badaniu CHIAMPS analizowano wpływ wczesnego leczenia interferonem stosowanym domięśniowo raz na tydzień na przebieg SM. Pacjenci, którym najpierw podawano placebo, a po 2 latach włączono do ramienia badania z czynnym składnikiem, nigdy „nie dogonili” tych, którzy otrzymali leczenie od początku. Porównano też podawanie interferonu pacjentom 3 razy na tydzień albo 1 raz na tydzień z placebo i wykazano mniej przypadków cięższego przebiegu choroby prawie u połowy leczonych. A jednak mimo statystycznie istotnej redukcji zmian w rezonansie magnetycznym, przyjmowaniu dużych dawek interferonu, u 64 proc. pacjentów choroba nadal się rozwijała. Oczekiwanie całkowitego ograniczenia rozwoju choroby jest więc nierealistyczne. 

Nadal zastanawiamy się nad właściwym podejściem do rozpoczęcia terapii. Jest szkoła eskalacji dawki na poziomie bezpiecznym dla pacjenta, zapewniającej kontrolę zmian w SM, oraz szkoła deeskalacji i strategii indukcji, czyli rozpoczynania od bardzo agresywnej terapii, a potem stopniowego jej łagodzenia. Zwolennicy indukcji mówią: SM to ciężkie schorzenie, należy więc uderzyć agresywnie, choć wiąże się to z objawami niepożądanymi. Stronnicy eskalacji zaś mówią: od lat tak postępowaliśmy... Oba stanowiska opierają się na hipotezach niełatwych do udowodnienia. 

Jakie są obecnie kryteria niezbędne do rozpoczęcia leczenia w SM?

Przede wszystkim należy stwierdzić, czy choroba ma postać aktywną czy nieaktywną. Czy jednak definiują to nowe, powiększające się w MRI zmiany w mózgu na przestrzeni określonego czasu? Ścisłych wytycznych nie ma. Na kongresie ECTRIMS w Barcelonie w 2015 r. przedstawiono wiele danych z toczących się wieloletnich badań klinicznych (nie zawsze pokrywających się z danymi historycznymi i z badań obserwacyjnych), weryfikujących hipotezy na ten temat. Jednak trudno jest porównywać te badania. Są swego rodzaju zamkniętymi wszechświatami, z odrębnymi schematami, z różnymi metodami statystycznymi.

Co wynika z badań podstawowych dotyczących roli układu immunologicznego w inicjacji i postępie SM? Czy są jakieś nowe cele terapeutyczne w leczeniu tej choroby, takie jak np. znana już blokada kanałów jonowych?

Prof. Aaron Miller: Leczymy w celu zmiany przebiegu choroby albo tylko objawowo. W pierwszym wypadku wyłącznie z użyciem leków immunomodulujących. Mówi się o istotnej roli kanałów jonowych w fazie zwyrodnieniowej choroby, natomiast terapia wykorzystująca to działanie jest na razie w fazie eksperymentalnej. Istnieje metoda oparta na blokowaniu kanałów potasu, która jest bardziej nakierowana na znoszenie objawów, jej celem jest bowiem poprawa chodu pacjenta. 

Jedno z nowych doniesień mówi o czynnikach, które zmniejszałyby liczbę komórek B. Wcześniej rozważaliśmy SM jako chorobę mediowaną przez komórki T. Na zjeździe w Barcelonie mówiono o nowym badanym leku okrelizumabie, humanizowanym przeciwciele monoklonalnym skierowanym przeciwko antygenom CD20 na limfocytach B. Pozytywne wyniki III fazy badania ORATORIO potwierdzają tezę, że komórki B są kluczowe dla biologii tej choroby. Ta wieloośrodkowa, randomizowana, podwójnie ślepa próba oceniająca skuteczność i bezpieczeństwo leku eksperymentalnego dotyczyła pierwotnie postępującej postaci SM. 732 pacjentom podawano dożylnie 600 mg leku co 6 miesięcy, w dwóch infuzjach po 300 mg co 2 tygodnie, w porównaniu z placebo. 

Okazało się, że okrelizumab znacznie zmniejsza progresję niepełnosprawności klinicznej w porównaniu z placebo u pacjentów z tą postacią SM. Ma on również obiecującą skuteczność w postaci rzutowo-remisyjnej SM (wyniki badań OPERA 1 i OPERA 2 przedstawiono także na kongresie w Barcelonie). Okazał się więc skuteczny w leczeniu obu postaci SM, a zdarzenia niepożądane były porównywalne z występującymi w grupie leczonej interferonem beta-1a (83,3 proc.), ciężkie zakażenia dotyczyły odpowiednio 6,9 proc. i 8,7 proc. Wciąż pojawiają się nowe cząsteczki, np. celem kolejnego badanego leku — daklizumabu — są limfocyty NK.

Co wynika z badań nad procesami odnowy mieliny? Wyjaśnienie mechanizmów molekularnych naturalnej produkcji mieliny mogłoby pomóc w opracowaniu metod leczenia takich chorób neurodegeneracyjnych, jak SM czy choroba Parkinsona.

Są przynajmniej dwa badania dotyczące przeciwciał monoklonalnych — jedno dotyczy odnowy mieliny z udziałem oligodendrocytów; drugie śledzi możliwość blokowania inhibitorów remielinizacji. Pierwsze wyniki powinniśmy poznać w przyszłym roku. Są to ekscytujące doniesienia, wszyscy na nie czekamy. Od kilku lat toczą się badania nad cząsteczkami funkcjonującymi pod nazwami anti-LINGO-1 oraz rHIgM22.

Jaki kierunek badań może się okazać przełomowy?

Przed nami stoi wyzwanie poradzenia sobie z aspektem zwyrodnieniowym — poszukujemy czynników działających przeciwzwyrodnieniowo i neuroprotekcyjnie. Jeżeli udałoby się nam całkowicie wygasić proces zapalny, choroba nie docierałaby do fazy zwyrodnieniowej. 

Silny nurt badawczy w wielu chorobach dotyczy immunologii i immunogenetyki. Proces zapalny bywa wektorem naprawy komórkowej. Jak z tego nurtu korzystają badacze SM?

Modele zwierzęce faktycznie pokazują, że w naprawie komórkowej uczestniczy proces zapalny pewnego stopnia, ale nie wiemy, jakiego. I nie wiemy, w jakim stopniu możemy to zapalenie „wyłączyć”. 

Czy na etapie naszej aktualnej wiedzy da się zatrzymać postęp SM? 

Prof. Fred Lublin: Ciekawa jest koncepcja braku klinicznych dowodów na progresję SM (no evidence of disease activity, NEDA — termin zaproponowany w drodze konsensusu w 2014 r. zamiast „wolny od aktywności choroby”), czyli: nie ma kolejnych rzutów, zmian w rezonansie magnetycznym, objawów zaniku komórek mózgowych. Jednak większość pacjentów z SM nie osiąga tego statusu, więc cel terapeutyczny NEDA to rodzaj św. Graala. 

Uważam, że dzięki silnie działającym metodom terapii w leczeniu postaci rzutowo-remisyjnej SM, dzięki nowym lekom, jak natalizumab i prawdopodobnie też badany wciąż okrelizumabie, coraz więcej pacjentów rzeczywiście może dojść do etapu zahamowania progresji choroby. Przybywa jednak wątpliwości, czy zmniejszenie częstości nawrotów, spowolnienie progresji mierzonej rozszerzoną skalą stanu niesprawności EDSS (Expanded Disability Status Scale) i markerami w obrazowaniu MRI są wyłącznymi i właściwymi czynnikami monitorowania celu NEDA. Nie ma dotychczas ogólnie przyjętej definicji. Niektórzy eksperci proponują wieloczynnikowy model decyzyjny w SM (multiple sclerosis decision model, MSDM), obejmujący: „rzut”, „narastanie niesprawności”, „MRI” i „badania neuropsychologiczne”(funkcje poznawcze, zmęczenie, depresja, jakość życia), który odzwierciedlałby złożoność choroby we wczesnych okresach, kiedy takie skale, jak EDSS, nie oddają niewielkich stopni jej progresji.

Czy także w Stanach Zjednoczonych nie ma wytycznych leczenia chorych na SM?

Nie ma wytycznych ogólnoświatowych, a także obowiązujących w Stanach Zjednoczonych. Lekarz może przepisać lek zatwierdzony przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków, a firma ubezpieczeniowa nie zechce refundować jego kosztów. W Europie wiele zależy od organów regulacyjnych i od kwestii finansowych. 

Czy można prosić o krótki „przegląd” leków stosowanych obecnie w SM?

Dotąd w leczeniu postaci rzutowo-remisyjnej SM były w pierwszej linii stosowane tylko leki iniekcyjne. Obecnie obok nich (IFN, GA) pojawiły się też lepiej działające i wygodniejsze leki doustne: fumaran dimetylu i teriflunomid. Lekami drugiej linii są natalizumab i fingolimod. Przy niewystarczającej skuteczności, nietolerancji i nieadekwatnej odpowiedzi leki drugiej linii stają się lekami pierwszej linii i odwrotnie, a konwersji leków nie reguluje stały algorytm.

Wyniki III fazy badania dotyczącego doustnie podawanego fumaranu dimetylu u osób z rzutowo-remisyjną postacią SM wykazały, że zwiększa on ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od czynnika transkrypcyjnego Nrf2, działa przez to przeciwzapalnie, antyoksydacyjnie i cytotoksycznie. W porównaniu z placebo dawka 240 mg leku, podawana 2 lub 3 razy dziennie, istotnie zmniejsza odsetek pacjentów z nawrotami, odpowiednio o 53 proc. i 48 proc. po 2 latach. Lek poprawia parametry aktywności choroby (liczba rzutów oraz zmian mózgowych), spowolnia progresję stopnia niepełnosprawności przy zachowaniu korzystnego profilu bezpieczeństwa i tolerancji. Analiza zintegrowana kontynuująca te badania — ENDORSE — potwierdziła długoterminową skuteczność i bezpieczeństwo leku. Zarówno w porównaniu z grupą placebo, jak i z grupą leczoną octanem glatirameru, wyniki były spójne: roczny odsetek nawrotów 49 proc., redukcja postępu niepełnosprawności 32 proc., redukcja liczby nowych zmian obrazowanych w sekwencji T2 — 78 proc. Lek jest gorzej tolerowany tylko na początku terapii. 

Rejestrację teriflunomidu uzyskano na podstawie dwóch dużych wieloośrodkowych badań TEMSO i TOWER. Faza III badania TEMSO wykazała podobne działanie obu zastosowanych dawek, ale skuteczność była znacznie wyższa przy wyższej dawce leku (14 mg vs 17 mg). Lek stosowany codziennie doustnie jest dobrze tolerowany, zaledwie 2 proc. pacjentów przerywa terapię ze względu na skutki uboczne. 

Natalizumab zmniejsza liczbę nawrotów i spowolnia progresję fizycznej niepełnosprawności u chorych. Dane z badania fazy III AFFIRM natalizumabu wykazały względny spadek po 2 latach leczenia (68 proc.) rocznego wskaźnika nawrotów w porównaniu z placebo i spadek ryzyka względnego progresji niepełnosprawności o 42-54 proc. Lek ten może powodować postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Ryzyko u pacjentów z pozytywnym wynikiem testu podwaja się (bez terapii wynosi 1/100 tys.) i wzrasta wraz z trwaniem terapii. 

Fingolimod (FTY720) to modulator odpowiedzi receptorowej czynnika powodującego zahamowanie inwazji komórek T do OUN (zatrzymuje krążące limfocyty w obwodowych węzłach chłonnych). Badanie FREEDOMS analizowało zastosowanie tego leku w dwóch różnych dawkach w porównaniu z grupą placebo. Dawka 0,5 mg wiązała się z redukcją liczby rzutów o 54 proc., dawka 1,25 mg z redukcję rzutów w skali roku o 60 proc. Przed rozpoczęciem leczenia, po 3-4 miesiącach terapii, a potem raz na rok należy wykonywać u pacjenta badania krwi, funkcji wątrobowych, kardiologiczne i okulistyczne oraz regularne badania dermatologiczne (nieco podwyższone ryzyko rozwoju nowotworu podstawnokomórkowego). Pacjent powinien mieć przebytą ospę lub być na nią zaszczepiony. Odnotowano 3 przypadki PML i rzadkie przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, u niektórych pacjentów podwyższone ryzyko rozwoju półpaśca.

Alemtuzumab, lek skierowany przeciwko CD-52 w komórkach limfocytów B i T, jest w Stanach Zjednoczonych zalecany u pacjentów, u których nie zadziałały 2 poprzednio podane leki. Ma wpływ na redukcję nawrotów choroby, jest co najmniej dwa razy skuteczniejszy od interferonu beta-1a. W III fazie badań (pacjenci wcześniej nieleczeni lub leczeni jednym lekiem) udowodniono istotną statystycznie redukcję rozwoju choroby (zmiany w MRI). Główne działanie niepożądane leku to zwiększona małopłytkowość, wzrost (do 30 proc.) ryzyka chorób tarczycy. Po roku ryzyko nawrotu choroby wynosi 25 proc. Stosowanie alemtuzumabu wymaga działań profilaktycznych w celu ograniczenia ryzyka opryszczki oraz monitorowania stężenia kreatyniny w osoczu.