Co daje wiedza o nosicielstwie patogennych mutacji genów BRCA1/BRCA2

Identyfikacja osób z zespołem dziedzicznego raka piersi i jajnika oparta jest przede wszystkim na analizie danych klinicznych i rodowodowych pacjentki. Podejrzenie tego zespołu potwierdza się wynikami badań genetycznych, głównie poprzez poszukiwanie mutacji założycielskich w genach BRCA1 i BRCA2. Alternatywną możliwością identyfikacji nosicielek mutacji w genach wysokiego ryzyka zachorowania na raka są badania przesiewowe w określonych grupach osób.

„Warto zauważyć, że znaczna część chorych z podtypem trójujemnym raka piersi i kilkanaście procent chorych na raka jajnika w populacji polskiej to nosicielki mutacji genu BRCA1. Wydaje się więc, że chociażby do tej grupy pacjentek można adresować badanie molekularne tuż po rozpoznaniu nowotworu, aby ułatwić chorym i lekarzom podjęcie jak najlepszych decyzji diagnostyczno-terapeutycznych” — uważa lek. Dorota Nowakowska z Poradni Genetycznej w Zakładzie Profilaktyki Nowotworów Centrum Onkologii — Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

U kobiet będących nosicielkami patogennych mutacji genów BRCA1, BRCA2 ryzyko zachorowania na raka piersi szacuje się na 50-70 proc. Prawdopodobieństwo zachorowania na raka drugiej piersi wynosi u nich 20-30 proc. Osoby te wyróżnia wczesny wiek zachorowania i wysoki stopień złośliwości histopatologicznej guza nowotworowego.

Ocena prawdopodobieństwa zachorowania

W Polsce mamy specyficzną sytuację, jeśli chodzi o rozkład mutacji w poszczególnych genach. „Większość mutacji u chorych z zespołem dziedzicznego raka piersi i jajnika stanowią mutacje w genie BRCA1, a pośród nich znaczną część stanowią mutacje założycielskie (5382insC, T300G, 4153delA, 185delAG, 3819del5, 5370C>T)” — mówi specjalistka. Posiadanie takiej wiedzy pozwala znacząco obniżyć koszty badań molekularnych i skrócić czas oczekiwania na wynik badania u chorych, u których podejrzewa się dziedziczną predyspozycję do nowotworu.

Identyfikacja nosicielek jest potrzebna, żeby ocenić prawdopodobieństwo zachorowania nie tylko na raka drugiej piersi, ale także na raka jajnika. To ostatnie jest w tej grupie wyjątkowo duże — u nosicielek genu BRCA1 sięga 40 proc., a u nosicielek BRCA2 — 20 proc.

„Wiadomo, że możemy pomóc chorym na raka piersi z rozpoznanym zespołem dziedzicznego raka piersi i jajnika, proponując im prewencyjną adneksektomię, która jest szczególnie skuteczna w prewencji raka jajnika” — uważa Dorota Nowakowska. Opcje nadzoru onkologicznego, opartego na badaniach obrazowych narządu rodnego i markerów, okazały się nieskuteczne. Wiele raków jajnika wywodzi się z jajowodu, 4-10 proc. nosicielek mutacji BRCA1 w momencie adneksektomii ma utajony nowotwór jajnika lub jajowodu. „Dlatego pacjentki, które są kierowane na ten zabieg, powinny być wysyłane do takich ośrodków, gdzie patomorfolog jest świadomy tego faktu i bardzo starannie podda materiał ocenie” — zaznacza onkolog. Dzięki adneksektomii chore na raka piersi nosicielki mutacji BRCA1, 2 odnoszą nie tylko korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka zachorowania na raka jajnika, ale też w postaci zwiększenia odsetka 10-letnich przeżyć.

Brak rekomendacji dla odrębnego leczenia

Wielu specjalistów zastanawia się, czy po leczeniu z powodu raka piersi u kobiety z zespołem dziedzicznej predyspozycji do raka należy rozważyć mastektomię profilaktyczną drugiej piersi. Ryzyko zachorowania na raka drugiej piersi u pacjentek, które mają mniej niż 50 lat wynosi około 30 proc. Korzyść z prewencyjnej mastektomii obserwuje się głównie u pacjentek o dobrym rokowaniu, gdy przewidywany czas przeżycia wynosi więcej niż 10 lat. „U nosicielek zdrowych prowadzi się nadzór onkologiczny po to, aby w możliwie szybkim czasie wykryć raka piersi. Prewencja chirurgiczna jest po to, aby ten nowotwór w ogóle się u tych pacjentek nie pojawił. A u tych, które są już chore, chodzi o profilaktykę wtórną” — wyjaśnia specjalistka.
Zalecenia ESMO 2011, EUSOMA 2013 dla nosicielek mutacji w genie BRCA1,2 są zgodne z wytycznymi National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Nie ma w nich jednak aktualnie żadnych rekomendacji dotyczących  odrębności leczenia systemowego u chorych na raka piersi nosicielek mutacji w genie BRCA1/BRCA2.

Inne możliwości terapeutyczne

Od kilku lat pojawiają się liczne doniesienia na temat roli pochodnych platyny w terapii chorych z mutacją BRCA1. W 2009 r ośrodek szczeciński pod kierownictwem prof. Jana Lubińskiego opublikował doniesienie, z którego wynika, że w przypadku pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi (guz >2 cm) indukcyjne leczenie cisplatyną powoduje duży odsetek całkowitych regresji, zaobserwowano też trend, wskazujący na możliwość wydłużenia przeżyć. Badania dotyczyły jednak małej grupy pacjentek, w dodatku znacznie zróżnicowanej pod względem lokalizacji przerzutów, statusu receptorów, linii wcześniejszego leczenia. Zbyt małej, aby te obserwacje przenieść do praktyki klinicznej.

W zeszłym roku pojawiło się doniesienie dotyczące badania III fazy, w którym porównywano użycie karboplatyny z docetakselem u chorych na miejscowo zaawansowanego lub uogólnionego potrójnie ujemnego raka piersi. W podsumowaniu zaobserwowano, że była istotna różnica jeśli chodzi o czas przeżycia bez progresji choroby i odsetki odpowiedzi w przypadku nosicielek BRCA1 i 2 leczonych karboplatyną w stosunku do leczonych decetakselem. U chorych bez tej mutacji aż tak istotnych różnic nie zaobserwowano. „To znowu było jednak badanie, które przeprowadzono na małej grupie chorych z mutacją BRCA1/2 (43 pacjentki). Jest to więc badanie tworzące raczej hipotezę i wskazujące kierunek badań niż ustanawiające nowy standard” — zaznacza Dorota Nowakowska.

Przez ostatnie lata zainteresowania badaczy skupiają się na stosowaniu inhibitorów PARP u chorych na raka piersi z mutacją BRCA1/2. „U kobiet, które są obciążone mutacją w genie BRCA1/2 nie działa system naprawy pęknięć dwuniciowych (zaburzenia homologicznej rekombinacji — HR), co stwarza szczególne warunki do wykorzystania dodatkowego leku uniemożliwiającego naprawę DNA (np. w systemie wycinania nieprawidłowych zasad — BER)” — tłumaczy specjalistka.
Niedawno zarejestrowano jeden z inhibitorów PARP do leczenia podtrzymującego w raku jajnika u chorych z mutacją BRCA1/2.

W ostatnich publikacjach pojawiły się też doniesienia na temat potencjalnej roli trabekedyny. Wykazuje ona działanie antyproliferacyjne wobec linii komórek raka piersi, ale też wobec mięsaków, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka jajnika, czerniaków. Obecnie jest to już lek zarejestrowany w terapii mięsaków tkanek miękkich, głównie po niepowodzeniu leczenia antracyklinami i ifosfamidem. Jest też możliwe zastosowanie tego leku w przypadku wznowy raka jajnika wrażliwego na związki platyny. 

Kiedy kierować na badanie genetyczne

Wiadomo już, że u chorych na raka piersi obciążonych mutacją BRCA1/2 udowodnione korzyści przynoszą metody prewencji chirurgicznej raka drugiej piersi i raka jajnika. U chorych na raka piersi nosicielek mutacji BRCA1/2 obiecującymi opcjami terapeutycznymi są chemioterapia oparta na pochodnych platyny, inhibitorach PARP i prawdopodobnie trabektedynie, ale jak na razie brak wyników badań III fazy z udziałem odpowiedniej liczby chorych, które mogłyby stanowić podstawę zmiany obecnie obowiązujących wytycznych.

„Jedną z istotnych przeszkód w uzyskaniu odpowiedzi na pytania o optymalny schemat leczenia chorych na raka piersi jest nieskuteczna lub zbyt późna identyfikacja nosicielek mutacji BRCA1/2 — mówi Dorota Nowakowska. — Powody są przede wszystkim takie, że lekarze onkolodzy późno informują pacjentki o możliwościach czy wskazaniach do badań genetycznych. Poza tym identyfikacja nosicielek na podstawie analizy danych rodowodowych jest zawodna — część pacjentek nie zna na przykład swoich wywiadów rodzinnych. No i to co jest kluczowe w polskich warunkach — czas oczekiwania na poradę genetyczną w wielu miejscach przekracza 6 miesięcy, a oczekiwania na wynik badania genetycznego to 2-3 miesiące” — ocenia onkolog.
Zdaniem Doroty Nowakowskiej, z uwagi na znaczną częstość mutacji w genie BRCA1 wśród chorych na raka piersi i jajnika oraz duży efekt mutacji założycielskich, potencjalnie opłacalną opcją wydaje się przeprowadzanie badań genetycznych w kierunku nosicielstwa tych mutacji u kolejnych chorych na raka piersi i jajnika. „Optymalnym momentem zlecenia badania genetycznego wydaje się postawienie rozpoznania raka — jeszcze przed leczeniem chirurgicznym. W wielu krajach rozważa się, aby pierwsza porada onkologiczno-genetyczna u chorych na raka piersi była udzielana przez odpowiednio przeszkolonego prowadzącego lekarza onkologa” — mówi Dorota Nowakowska. Obecnie oddziela się grupę pacjentek zdrowych, które chcą się dowiedzieć, czy są w grupie ryzyka zespołu dziedzicznego raka jajnika, od grupy chorych pacjentek, u których wiedza o nosicielstwie mutacji może mieć znaczenie i prognostyczne, i predykcyjne.