Badanie ONTARGET: skuteczność telmisartanu i ramiprylu

Porównanie skuteczności klinicznej oraz profilu bezpieczeństwa telmisartanu (Micardis, Boehringer-Ingelheim), ramiprylu (Tritace, Sanofi-Aventis) oraz leczenia skojarzonego tymi dwoma lekami było celem programu klinicznego ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial), sponsorowanego m.in. przez firmę Boehringer-Ingelheim, którego wyniki zaprezentowano podczas tegorocznej 57. sesji naukowej Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ACC), a także opublikowano na łamach New England Journal of Medicine.

Wieloośrodkowe badanie

Zgodnie z postawioną w badaniu ONTARGET hipotezą, telmisartan zapewniający bezpośrednie i całkowite zablokowanie receptora angiotensyny II powinien być nie gorszy (non-inferior), jeśli chodzi o działanie kardioprotekcyjne, niż należący do klasy inhibitorów konwertazy angiotensyny ramipryl, uznawany, po ogłoszeniu wyników badania HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Trial), za złoty standard w leczeniu chorób układu krążenia. Spekulowano też, że połączenie ramiprylu i telmisartanu będzie natomiast lepsze od samego ramiprylu. Otrzymane wyniki nie wykazały jednak przewagi telmisartanu nad ramiprylem, co sprawiło, że wielu komentatorów uznało je za rozczarowujące.
Badanie ONTARGET prowadzone było przez 733 ośrodki z 40 krajów, a zarządzane przez ośrodek badawczy na Uniwersytecie McMaster w Hamilton w Kanadzie. Do udziału w badaniu zakwalifikowano 25 620 pacjentów z chorobą wieńcową, chorobami naczyń obwodowych, chorobami naczyniowymi mózgu lub cukrzycą z uszkodzeniami narządowymi.
Kryterium włączenia do badania był wiek co najmniej 55 lat oraz prawidłowe ciśnienie tętnicze lub dobrze kontrolowane nadciśnienie. Średni wiek chorych wyniósł 66,5 roku, mężczyźni stanowili 73 proc. badanych. Nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 69 proc. uczestników, chorobę tętnic wieńcowych u 74 proc. chorych, po angioplastyce naczyń wieńcowych było 29 proc. uczestników, przebyte pomostowanie naczyń wieńcowych miało 22 proc. chorych, cukrzycę - 38 proc., przebyte incydenty mózgowe - 21 proc., a chorobę naczyń obwodowych - 13,5 proc. Większość uczestników jeszcze przed włączeniem do badania stosowała farmakoterapię statynami, beta-blokerami, diuretykami lub leczenie przeciwpłytkowe.
Średni okres obserwacji w badaniu ONTARGET wyniósł 56 miesięcy. Program ONTARGET był badaniem prospektywnym, przeprowadzonym z randomizacją, metodą podwójnie ślepej próby z grupami równoległymi.

Bez przełomowych wyników

Pierwszą grupę stanowili pacjenci leczeni ramiprylem w dawce 5 mg dziennie przez pierwsze 2 tygodnie, a następnie w dawce 10 mg dziennie (n = 8576). Do drugiej grupy leczonej telmisartanem (80 mg) zrandomizowano 8542 chorych, a do grupy trzeciej otrzymującej oba leki - 8502 pacjentów. Badania kontrolne przeprowadzano po 6 tygodniach terapii i po 6 miesiącach, a następnie co pół roku aż do wystąpienia punktu pierwotnego lub zakończenia badania. Na pierwszorzędowy punkt końcowy składały się: zgon sercowo-naczyniowy, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, udar mózgu bez skutków śmiertelnych oraz hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca. Drugorzędowy punkt końcowy stanowiły: zgon sercowo-naczyniowy, zawał i udar (czyli punkt pierwszorzędowy badania HOPE), a także nowo rozpoznana niewydolność serca, nowo zdiagnozowana cukrzyca, migotanie przedsionków, otępienie lub pogorszenie funkcji poznawczych, neuropatia, niewydolność nerek oraz konieczność wykonania zabiegów rewaskularyzacyjnych.
Średnie obniżenie ciśnienia tętniczego było nieznacznie większe w grupie telmisartanu (0,9/0,6 mm Hg) oraz w grupie terapii skojarzonej (2,4/1,4 mm Hg) niż w grupie ramiprylu.
Incydenty krążeniowe składające się na punkt pierwotny badania ONTARGET stwierdzono u 16,66 proc. pacjentów leczonych telmisartanem oraz u 16,46 proc. pacjentów otrzymujących ramipryl. Ryzyko względne, czyli stosunek prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego w grupie telmisartanu do prawdopodobieństwa wystąpienia tego zdarzenia w grupie ramiprylu, obliczono na 1,01 przy 95-proc. przedziale ufności (CI) wynoszącym 0,94-1,09.
Wyniki uzyskane w grupie leczenia skojarzonego wskazują, że łączne stosowanie ramiprylu i telmisartanu nie zapewnia dodatkowej ochrony w badanej populacji pacjentów cechujących się wysokim ryzykiem chorób układu krążenia, wiąże się natomiast ze znacznym wzrostem liczby objawów ubocznych terapii.

Różnice widoczne w działaniach niepożądanych

Z uczestnictwa w badaniu zrezygnowało 2099 (24,5 proc.) chorych z grupy leczonej ramiprylem, 1962 (23,0 proc.) chorych spośród otrzymujących telmisartan oraz 2495 (29,3 proc.) pacjentów z grupy terapii skojarzonej. Główną przyczyną rezygnacji były objawy związane z niedociśnieniem, które wystąpiły u 1,7 proc. chorych zrandomizowanych do grupy ramiprylu, 2,7 proc. pacjentów z grupy telmisartanu oraz 4,8 proc. chorych otrzymujących leczenie skojarzone.
Badanie ONTARGET wykazało, że telmisartan jest lepiej tolerowany niż ramipryl w odniesieniu do typowych działań ubocznych inhibitorów konwertazy angiotensyny. 360 (4,2 proc.) chorych z grupy ramiprylu przerwało swój udział w badaniu z powodu wystąpienia kaszlu, wobec 93 (1,1 proc.) pacjentów z grupy telmisartanu. Z powodu obrzęku naczyniowo-nerwowego terapię przerwało 25 (0,3 proc.) chorych otrzymujących ramipryl oraz 10 (0,1 proc.) chorych leczonych telmisartanem.

Wnioski praktyczne

Dr Salim Yusuf, główny badacz w programie ONTARGET, dyrektor Instytutu Badań nad Zdrowiem Populacyjnym na Uniwersytecie McMaster w Hamilton, prezentując podczas kongresu ACC uzyskane rezultaty stwierdził, że w swojej praktyce klinicznej nadal będzie rozpoczynał leczenie pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego od przepisania im inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę, ale jeżeli zajdzie taka potrzeba, to wcześniej niż dotychczas będzie przechodził na leczenie blokerem receptora angiotensyny II (ARB). Zastrzegł jednak, aby lekarze dobierając leczenie dla indywidualnego pacjenta, kierowali się korzyściami wynikającymi z zastosowania konkretnych leków, a nie korzystali z leków tej samej klasy terapeutycznej.
"Nie wiemy na pewno, czy inne inhibitory ACE i inne ARB działają tak samo jak ramipryl czy telmisartan. Jestem rzecznikiem wiedzy opartej na wynikach badań i dlatego swoim pacjentom zapisuję leki, których skuteczność udowodniono w badaniach klinicznych, w dawkach takich jak dawki użyte w tych badaniach" - podkreślił dr Salim Yusuf.
Badanie kliniczne ONTARGET zaliczono do najlepiej zarządzanych i monitorowanych programów badawczych w historii medycyny, posiadających bardzo dużą, niezwykle wiarygodną statystycznie bazę danych.

Źródło: NEJM 2008, 358: 1547-1559.

Leczenie skojarzone jest mniej korzystne niż monoterapia
Wyniki badania ONTARGET komentuje prof. dr n. med. Stefan Grajek z I Kliniki Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu:

Badanie kliniczne ONTARGET jest ważne z kilku względów.
Po raz pierwszy w tak dużym badaniu udokumentowano, że mieszanka sartanów i inhibitorów ACE jest mniej korzystna dla pacjentów w porównaniu z monoterapiami każdym z tych leków. Czy jest to wynik zaskakujący? W moim odczuciu nie, bowiem metaanalizy, z których ostatnia ukazała się w 2007 r. na łamach Archive of Internal Medicine (2007; 167: 1930), obejmujące wyniki kilku małych badań także wskazywały, że leczenie skojarzone jest mniej korzystne niż monoterapia. W leczeniu skojarzonym częściej obserwowano pogorszenie funkcji nerek, hiperkalemię, hipotonię oraz konieczność hospitalizacji. Badanie ONTARGET potwierdziło zatem to, co wynikało z wcześniejszych metaanaliz.
Drugi istotny wniosek jest taki, że telmisartan nie okazał się gorszy od ramiprylu w badaniu typu non-inferiority. W tym ujęciu oznacza to, że działanie telmisartanu nie jest o połowę gorsze od działania ramiprylu. Nie oznacza to jednak, że leki te są równoważne. Gdy analizujemy wyłącznie działanie hipotensyjne dwóch porównywanych leków, to okazuje się, że efekty stosowania telmisartanu i ramiprylu są podobne. Jeśli natomiast skoncentrujemy się na dwóch najpoważniejszych powikłaniach nadciśnienia tętniczego, jakimi są choroba wieńcowa i udary mózgu, to znajdziemy bardzo znaczące różnice. W przypadku choroby niedokrwiennej serca, sartany z pewnością nie dają tak dużej protekcji, jaką daje ramipryl.
Debata nad tym, która klasa terapeutyczna leków przeciwnadciśnieniowych jest lepsza pod względem zapobiegania zawałom serca trwa już od dość dawna. Metaanaliza Straussa i Halla (opublikowana w Circulation w 2006 r.) wykazała, że stosowanie sartanów wiąże się z 8-procentowym wzrostem występowania częstości zawałów w porównaniu z leczeniem inhibitorami ACE. Wniosku tego nie zmieniło badanie ONTARGET. W grupie telmisartanu częściej (choć nieistotnie statystycznie) obserwowano zawały niż w grupie ramiprylu. Gdy wbudowałem wynik badania ONTARGET do metaanalizy Straussa i Halla, oszacowana zależność nie zmieniła się, a nawet została wzmocniona.
Natomiast jeśli chodzi o udary mózgu, to nieco większą ochronę dają sartany.
Reasumując, wyniki badania klinicznego ONTARGET nie wpłyną znacząco na praktykę kliniczną ani nie spowodują zmian w rekomendacjach towarzystw naukowych.