Znaczenie interakcji leków przeciwpadaczkowych rośnie wraz z wiekiem pacjenta

Szacuje się, że u 60-70 proc. chorych, u których rozpoznano padaczkę, dobrą kontrolę napadów można osiągnąć monoterapią. Do zalet stosowania jednego leku zalicza się nie tylko niskie koszty leczenia, ale i mniej działań ubocznych, lepszą współpracę ze strony pacjenta oraz brak interakcji. Jednak u jednej trzeciej chorych takie postępowanie nie wystarczy - należy rozważyć leczenie skojarzone. Decyzja musi być wyważona, bo dołączenie kolejnego leku wcale nie musi oznaczać poprawy efektów leczenia. Jedną z przyczyn są interakcje lekowe. Mówimy o nich wtedy, gdy jeden z przyjmowanych leków modyfikuje działanie innego. Interakcje mogą występować między poszczególnymi lpp, jak również między lpp i innymi farmaceutykami, pobieranymi przez chorych.
Uwaga na leki OTC
Najczęściej dochodzi do interakcji farmakokinetycznych, czyli będących następstwem absorpcji, wiązania lub eliminacji leku. Posiłek nie wpływa w istotny sposób na biodostępność lpp. Upośledzać wchłanianie mogą natomiast środki zobojętniające. W jednym z badań wykazano, że leki przeciw nadkwasocie zmniejszają biodostępność gabapentyny o 24 proc. Z tego względu gabapentyna powinna być podawana przynajmniej dwie godziny po preparatach zawierających magnez lub glin. Na absorpcję lpp wpływa stan śluzówki przewodu pokarmowego. W niewydolności krążenia, wskutek biernego przekrwienia błony śluzowej, wchłanianie jest gorsze. Poprawa wydolności układu krążenia pod wpływem farmakoterapii może więc zwiększyć biodostępność lpp.
We krwi transport środków antypadaczkowych odbywa się za pośrednictwem białek, głównie albumin. Farmakologicznie aktywna jest tylko frakcja nie związana z proteinami. Dlatego tak ważne znaczenie mają związki, wypierające lpp z połączeń z białkami. Do tych tak zwanych wypieraczy zalicza się salicylany, fenylobutazon (w mniejszym stopniu inne NLPZ) oraz pochodne kumaryny. Te ostatnie, podobnie jak cymetydyna i disulfiram, hamują biotransformację farmaceutyków stosowanych w epilepsji.
Znane są niekorzystne interakcje lpp z długotrwale stosowanym acetaminofenem (paracetamolem). Połączenie acetaminofenu z lamotryginą zmniejsza jej stężenie w surowicy i tym samym osłabia działanie terapeutyczne. Interakcja zachodzi na poziomie wątroby.
Jeśli kojarzyć, to mądrze
Rzadsze są interakcje farmakodynamiczne, występujące na poziomie miejsc receptorowych. Ich znaczenie kliniczne jest jednak duże, gdyż mogą skutkować synergistycznym bądź antagonistycznym działaniem leków. Zdaniem profesora Stanisława Jerzego Czuczwara, prowadzącego badania doświadczalne nad lekami przeciwpadaczkowymi w Katedrze i Zakładzie Patofizjologii Akademii Medycznej oraz Samodzielnej Pracowni Izotopowej Instytutu Medycyny Wsi w Lublinie, ,interakcje między lekami stosowanymi w leczeniu epilepsji mogą polegać na addycji (prostym sumowaniu), hiperaddycji (synergizmie) i infraaddycji (antagonizmie). Korzystny efekt hiperaddycji można uzyskać kojarząc leki przeciwpadaczkowe o różnych mechanizmach działania". W opinii prof. S. Czuczwara, ,istnieje baza doświadczalna wskazująca, że kombinacje gabapentyny z podstawowymi lekami przeciwpadaczkowymi oraz topiramidu z karbamazepiną i fenobarbitalem są hiperaddycyjne". Z kolei opublikowane w 1997 roku wieloośrodkowe europejskie badania porównawcze wykazały, że połączenie lamotryginy z kwasem walproinowym okazało się lepsze niż dodanie karbamazepiny lub fenytoiny. Wśród innych zalecanych połączeń wymienia się skojarzenie karbamazepiny z tiagabiną oraz fenytoiny i tiagabiny.
Jak dotąd nie udowodniono, że politerapia z zastosowaniem trzech leków przeciwpadaczkowych jest skuteczniejsza od leczenia dwulekowego. O ile stan chorego tego wymaga, niektórzy badacze sugerują równoczesne dodanie do leku podstawowego jednego z leków, którego dawkę należy zwiększać powoli (np. lamotrygina lub topiramat) oraz leku, którego dawkę można szybko modyfikować (np. wigabatryna lub gabapentyna). Taka strategia zakłada możliwość wycofania się z jednego z preparatów, jeśli liczba napadów zmniejszy się. Według prof. S. Czuczwara, decydując się na politerapię należy wziąć pod uwagę mechanizm działania leków i wybrać te, które charakteryzują się brakiem interakcji i jak najmniejszymi objawami niepożądanymi.
U młodych chorych leki przeciwpadaczkowe są najczęściej jedynymi, które przyjmują w sposób przewlekły. Odstępstwem od tej reguły może być doustna antykoncepcja.
Nowy, znaczy lepszy
Fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, okskarbazepina, felbamat i topiramid zwiększają metabolizm estradiolu i progestagenów. Dlatego kobiety leczone tymi lekami powinny przyjmować pigułki zawierające przynajmniej 50 mikrogramów estradiolu. Nie stwierdzono interakcji między złożonymi lekami antykoncepcyjnymi, pigułką progesteronową, iniekcjami medroksyprogesteronu lub implantami lewonorgestrelu a kwasem walproinowym, wigabatryną, lamotryginą, gabapentyną, tiagabiną, lewetiracetamem, zonisamidem, etosuksymidem i benzodiazepinami. ,Z reguły z doustną antykoncepcją lepiej kojarzyć nowe leki przeciwpadaczkowe niż podstawowe, które, poza walproinianem, są induktorami enzymów wątrobowych" - uważa prof. S. Czuczwar.
U starszych pacjentów duże znaczenie może mieć skojarzenie lpp z chronicznie stosowanymi lekami sercowo-naczyniowymi, przeciwcukrzycowymi, chemioterapeutykami i przeciwpsychotycznymi. Prof. S. Czuczwar zwraca uwagę na zachodzące z wiekiem zmiany w organizmie, które mogą wpływać na farmakokinetykę: ,w podeszłym wieku dochodzi do postępującego upośledzenia funkcji nerek, spada masa wątroby oraz dochodzi do zaniku śluzówki żołądka i spowolnienia motoryki przewodu pokarmowego". Zdaniem profesora, ,problemy farmakoterapii mogą też wynikać z dużej liczby przyjmowanych leków, upośledzenia wzroku oraz zaburzeń kognitywnych, przejawiających się dublowaniem dawki lub zbyt rzadkim przyjmowaniem leku". Dla starszego chorego, leczonego przewlekle z powodu chorób układu krążenia lub cukrzycy ,najodpowiedniejsze są leki, które nie powodują interakcji z innymi lekami lub są to interakcje minimalne. Takie cechy przejawiają preparaty gabapentyny, wigabatryny i lamotryginy" - mówi prof. S. Czuczwar. Preferowane są zatem nowe leki. W odróżnieniu od nich, podstawowe terapeutyki, będące induktorami enzymów wątrobowych, mogą istotnie obniżać stężenie antykoagulantów, beta-blokerów, teofiliny i felodypiny.
Szczególnym problemem jest leczenie epilepsji u chorych z niewydolnością wątroby lub nerek. Zasadą powinno być stosowanie w niewydolności wątroby leków wydalanych drogą nerkową i odwrotnie. Generalnie leki podstawowe są usuwane z ustroju za pośrednictwem wątroby. ,Najlepiej byłoby podawać leki, które nie są metabolizowane, ale często nie jest to możliwe z uwagi na rodzaje napadów lub konieczność terapii kombinowanej. Można oczywiście obniżyć dawki i kontrolować stężenia leków we krwi" - zaleca prof. S. Czuczwar.
Wiedza na temat interakcji lpp dynamicznie się rozwija. Dzieje się tak dzięki postępowi badań z zakresu medycyny doświadczalnej oraz upowszechnieniu monitorowania stężenia leków we krwi. Praktyczne znaczenie uzyskanych tą drogą informacji jest niepodważalne. Ich wykorzystanie jest podstawowym warunkiem optymalizacji farmakoterapii padaczki, która oznacza poprawę jakości życia chorych i racjonalizację kosztów leczenia.

Pomocny monitoring
Profesor Stanislaw J. Czuczwar:
Poziom leku w surowicy krwi jest dobrym miernikiem jego skuteczności. Generalnie bada się tylko stężenie leków podstawowych. Najważniejsze wskazania obejmują: sprawdzenie, czy pacjent stosuje się do zaleceń lekarza, dobór odpowiedniej dawki leku o złożonej farmakokinetyce (np. fenytoiny), ustalenie dawkowania w czasie politerapii i w ciąży, badania kliniczne nad lekami. Najprostszą metodą oznaczania jest immunofluorescencja. Koszt jednego badania netto (cena odczynnika i filtra odbiałczającego) to około 35 złotych.

Idealny lek
przeciwpadaczkowy
o -niski stopień wiązania z białkami krwi,
o -stała objętość dystrybucji w populacji,
o -stała eliminacja niezależna od czasu podania i dawki,
o -preferowane wydalanie drogą nerkową,
o -brak aktywnych metabolitów,
o -brak interakcji z innymi lekami.
Źrodło: Cloyd i wsp., Pharmacotherapy 2000.

Leki przeciwpadaczkowe a enzymy wątrobowe
Induktory enzymów wątrobowych
- -fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, primidon
Brak wpływu na enzymy wątrobowe
- -wigabatryna, lamotrygina, topiramat, tiagabina, gabapentyna
Inhibitory enzymów wątrobowych
- -kwas walproinowy

Źródło: Czuczwar S.J.: Wpływ leku na farmakokinetykę leków przeciwpadaczkowych.