Zastosowanie II linii terapii w zaawansowanym HCC poprawia czas przeżycia całkowitego

Rak wątrobowokomórkowy jest u większości chorych diagnozowany przypadkowo, najczęściej podczas badania USG. Objawy rozwoju procesu nowotworowego zazwyczaj są niespecyficzne, takie jak: pobolewanie w nadbrzuszu, uczucie pełności, osłabienie, męczliwość, bolesne skurcze.Tharakorn, iStockRak wątrobowokomórkowy jest najczęstszym pierwotnym nowotworem złośliwym wątroby. Stanowi 7 proc. przypadków rozpoznań wszystkich nowotworów złośliwych. Pod względem częstości występowania nowotworów na świecie zajmuje 5. lub 6. miejsce oraz 10. wśród nowotworowych przyczyn zgonów w krajach rozwiniętych. HCC zwykle rozpoznaje się u chorych z marskością wątroby, lecz możliwe jest też występowanie tego raka w wątrobie nieobjętej przebudową marską.Rak wątrobowokomórkowy - znane czynniki ryzykaRocznie w Polsce rozpoznaje się ok. 2 tys. nowych zachorowań na raka wątrobowokomórkowego. Częstość występowania HCC zwiększa się wraz z wiekiem i osiąga szczyt około 70. r.ż. Z danych, którymi dysponuje onkolog kliniczna dr n. med. Joanna Streb, kierownik Poradni Onkologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, wynika, że zachorowalność na raka wątrobokomórkowego w najbliższych latach będzie rosnąć.„Około 90 proc. wszystkich przypadków zachorowań na HCC wiąże się ze znanymi czynnikami ryzyka. Zalicza się do nich: marskość wątroby,przewlekłe zapalenie wątroby, zakażenie wirusami HPV i HCV, regularne spożywanie alkoholu, długotrwałą ekspozycję na aflatoksyny oraz stosowanie preparatów hormonalnych, np. środków antykoncepcyjnych czy anabolików” — informuje onkolog.Do występowania raka wątrobowokomórkowego mogą się także przyczyniać: otyłość, cukrzyca, stłuszczenie wątroby. Nie wyjaśniono jednak dotychczas ich synergizmu w powstawaniu HCC. Stłuszczenie wątroby wydaje się dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia nowotworu u osób z wirusowymi zapaleniami wątroby. Zwiększone ryzyko HCC jest też u osób zakażonych wirusem HIV w porównaniu do niezakażonych. Wirus HIV może być także dodatkowym czynnikiem ryzyka wystąpienia HCC u chorych z przewlekłymi wirusowymi zapaleniami wątroby typu B i C.Badania obrazowe i biopsja pomocne w diagnostyce HCCRak wątrobowokomórkowy jest u większości chorych diagnozowany przypadkowo, najczęściej podczas badania USG. Objawy rozwoju procesu nowotworowego zazwyczaj są niespecyficzne, takie jak: pobolewanie w nadbrzuszu, uczucie pełności, osłabienie, męczliwość, bolesne skurcze.Najpowszechniejszą metodą wykrywania wczesnych postaci HCC są badania obrazowe, najczęściej ultrasonografia. Kolejne etapy diagnostyki to tomografia komputerowa albo rezonans magnetyczny, pozwalające nawet z 90-procentowym prawdopodobieństwem rozpoznać raka wątrobokomórkowego. Diagnostykę poszerza wykonanie biopsji zmiany, co umożliwi zróżnicowanie raka wątrobowokomórkowego z przerzutem nowotworu z innego narządu.Wątroba jest jednym z najczęstszych lokalizacji przerzutów m.in.: raka jelita grubego, trzustki, żołądka, piersi, płuca, prostaty. Obraz raka wątrobowokomórkowego znacząco odbiega od obrazu przerzutów.Rozpoznanie HCC na podstawie stężenia biomarkerówW ostatnich latach rozpatrywano możliwości wykorzystania różnych markerów serologicznych do wczesnego wykrywania HCC. Najbardziej znanym biomarkerem stosowanym w tym celu jest alfa-fetoproteina (AFP).W warunkach prawidłowych duże stężenie AFP stwierdza się we krwi płodu. Z czasem stężenie to jednak spada i utrzymuje się na bardzo niskim poziomie. Wystąpienie we krwi dorosłej osoby wyższego niż prawidłowy poziomu AFP sugeruje możliwość istnienia raka wątrobowokomórkowego. Badanie stężenia AFP we krwi jest wykorzystywane do wykrywania nowotworu we wczesnym stadium u pacjentów chorujących na marskość wątroby. Nie jest to jednak narzędzie standardowo stosowane w badaniach przesiewowych u osób bez marskości wątroby. W niewielkiej liczbie przypadków raka wątrobowokomórkowego nie stwierdza się zwiększonego stężenia AFP we krwi.Dr Streb wskazuje także na inne biomarkery istotne dla raka wątrobowokomórkowego. „Ważną rolę w rozpoznaniu i powstawaniu HCC odgrywa c-MET. Ten silny mitogen hepatocytów bierze także udział w regeneracji wątroby, zwiększa ruchliwość nabłonka in vitro. Występuje w większych ilościach u gryzoni po częściowej hepatektomii, natomiast myszy z nieaktywnym c-MET charakteryzują się mniejszą zdolnością do regeneracji wątroby. Czynnik wzrostu hepatocytów HGF i jego receptor — mezenchymalny nabłonkowy czynnik przejściowy są ściśle związane z progresją i przerzutowaniem wielu nowotworów. Oś HGF — c-MET bierze udział w proliferacji, różnicowaniu, inwazji, angiogenezie i apoptozie komórek poprzez aktywację dalszych szlaków sygnałowych. Nieprawidłowa aktywacja c-MET w raku koreluje ze złym rokowaniem. W przypadku HCC ekspresja czynnika wzrostu hepatocytów jest ograniczona w porównaniu do otaczającej tkanki, natomiast transkrypcja z c-MET jest nasilona w 30-100 proc. komórek w raku wątrobowokomórkowym” — wyjaśnia dr Streb.Złożony mechanizm powstawania i przerzutów HCCInnym czynnikiem odpowiadającym za powstawanie raka wątrobowokomórkowego jest receptor AXL należący do rodziny receptorów TAM kinazy tyrozynowej. „Reprezentuje białka transbłonowe z pojedynczym przejściem o aktywności kinazy tyrozynowej. AXL wiąże się z ligandem GAS6, aby umożliwić proliferację, migrację i przeżycie. Promuje ekspresję czynnika transkrypcyjnego Slug, za pośrednictwem szlaku MAPK, po związaniu się z ligandem GAS6. Czynnik Slug indukuje nabłonkową przemianę mezenchemalną, która ma zasadnicze znaczenie dla promującego procesu inwazji aktywności AXL” — tłumaczy dr Streb.W przypadku raka wątrobokomórkowego AXL jest jedną z najczęściej aktywowanych kinaz tyrozynowych. „Uważa się, że czynnik indukcyjny Slug nasila inwazję i przerzutowanie poprzez przemianę nabłonkową mezenchemalną. Sygnalizacja receptora kinazy tyrozynowej AXL i jego liganda GAS6 ma zasadnicze znaczenie i udział w rozwoju włóknienia wątroby i rozwoju raka wątrobokomórkowego poprzez aktywację komórek gwiaździstych wątroby i modulację różnicowania hepatocytów” — opisuje proces specjalistka.Jak tłumaczy, rozwój raka wątrobowokomórkowego to bardzo złożony proces, podczas którego powstaje wiele szlaków sygnalizacyjnych: VEGFR, MEK, AXL, przyczyniających się do rozwoju HCC bezpośrednio i pośrednio w toku angiogenezy związanej z tym nowotworem.„Rak wątrobowokomórkowy jest chorobą złożoną, u podłoża której leży wiele mechanizmów. Zaangażowane są w nie czynniki genetyczne, epigenetyczne oraz komórkowe szlaki sygnałowe. Guzy HCC są często silnie unaczynione, ale też często niedotlenione, co prowadzi do aktywacji HiFi sygnałowania VEGF. Zarówno c-MET, jak i HGF odgrywają ważną rolę w regeneracji wątroby. C-MET ulega nadekspresji niemal w 100 proc. komórek HCC w porównaniu z wątrobą funkcjonującą w prawidłowy sposób” — objaśnia dr Sreb.Możliwości terapeutyczne w raku wątrobowokomórkowymNajskuteczniejszą metodą postępowania w raku wątrobowokomórkowym, podobnie jak w wielu innych nowotworach złośliwych, jest leczenie chirurgiczne. W przypadku raka wątrobowokomórkowego kwalifikuje się do niego jedynie ok. 30 proc. zdiagnozowanych chorych. Pozostała część wymaga leczenia systemowego, najczęściej paliatywnego.„Pierwszym lekiem o udowodnionym korzystnym działaniu w leczeniu systemowym chorych na zaawansowanego HCC był sorafenib, który według badania rejestracyjnego SHARP zwiększa przeżycie średnio o 2,8 miesiąca” — przypomina onkolog kliniczny dr hab. n. med. Lucjan Wyrwicz, prof. nadzw. Narodowego Instytutu Onkologii im Marii Skłodowskiej-Curie. Sorafenib oraz inne leki dopuszczone przez Europejską Agencję Leków w leczeniu chorych na HCC, np. lenwatynib, są aktualnie rekomendowane jako terapia I linii.„Po niepowodzeniu terapii pierwszoliniowej lub nawrocie choroby rekomenduje się obecnie zastosowanie w II linii kabozantynibu, dopuszczonego w 2018 r. przez Europejską Agencję Leków. Jest to lek ukierunkowany na wiele szlaków i zahamowanie poszczególnych sygnałów dla proliferacji i namnażania się komórek nowotworu. Skuteczność kabozantynibu została potwierdzona w badaniu CELESTIAL” — informuje dr Wyrwicz.Co wykazało badanie CELESTIALW randomizowanym badaniu III fazy CELESTIAL uzasadniano zastosowanie kabozantynibu w leczeniu chorych na HCC. Celem badania było ustalenie, czy kabozantynib może poprawić przeżycie pacjentów z zaawansowanym HCC, którzy wcześniej byli leczeni sorafenibem. W badaniu brali udział chorzy z rozpoznaniem zmiany patologicznej jako niepodatnej na terapię prowadzącą do wyleczenia, których przyporządkowano do klasy A według skali Child-Pugh.Badanych randomizowano w stosunku 2:1 do ramienia otrzymującego kabozantynib w dawce 60 mg na dobę lub placebo. Mediana wieku pacjentów w obu grupach wynosiła 64 lata, a przyczyną HCC było u nich zakażenie wirusem HBV, HCV lub dwoma wirusami jednoczenie, a także nadużywanie alkoholu. Ponad 70 proc. pacjentów, zarówno w pierwszym, jak i w drugim ramieniu badania, miało chorobę rozsianą. U tych osób progresja choroby nastąpiła po co najmniej jednym wcześniejszym leczeniu sorafenibem, a otrzymywali oni nie więcej niż dwa schematy takiej terapii. Podczas badania dokonywano oceny guza co 8 tygodni.Leczenie było prowadzone do momentu utraty korzyści klinicznych lub do wystąpienia nieakceptowalnych działań toksycznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia całkowitego, punktami drugorzędowymi — czas wolny od progresji choroby oraz odsetek odpowiedzi obiektywnych.„Mediana czasu przeżycia całkowitego w badaniu CELESTIAL wynosiła 10,2 miesiąca w ramieniu z kabozantynibem w porównaniu do 8 miesięcy w ramieniu placebo. Mediana czasu wolnego od progresji choroby wynosiła odpowiednio: 5,2 miesiąca oraz 1,9 miesiąca. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie wynosił natomiast 4 proc. w ramieniu z kabozantynibem i 0,4 proc. w ramieniu placebo” — podaje wyniki badania dr Wyrwicz.„W badaniu oceniano także najlepszą procentową zmianę od wizyty początkowej (w zakresie sumy różnic). W przypadku ramienia kabozantynibu redukcja w dowolnym momencie po wizycie początkowej wynosiła 47 proc., w ramieniu placebo — 11 proc. U 23 proc. pacjentów przyjmujących kabozantynib zaobserwowano więcej niż 50-procentowy spadek stężenia alfa-fetoproteiny w surowicy od wizyty początkowej, w ramieniu placebo tylko 5 proc. chorych uzyskało redukcję AFP na takim poziomie” — podaje wyniki onkolog.„Oceniając poszczególne podgrupy pacjentów biorących udział w badaniu CELESTIAL stwierdzamy, że mediana czasu przeżycia całkowitego oraz czasu wolnego od progresji choroby była korzystniejsza w ramieniu chorych przyjmujących kabozantynib” — dodaje dr Streb.Ekspertka informuje, że najczęściej obserwowane działania niepożądane III i IV stopnia występujące z dowolnej przyczyny w ramieniu chorych przyjmujących kabozantynib to zespół ręka-stopa, które nie występowało w grupie placebo. U pacjentów obserwowano także nadciśnienie tętnicze oraz wzrost stężenia aminotransferazy asparaginowej. Chorzy zgłaszali zmęczenie, biegunki.Kabozantynib - porównanie z wynikami badań innych leków„W badaniu udało się osiągnąć pierwszorzędowy punkt końcowy w postaci wydłużenia czasu całkowitego przeżycia — podsumowuje wyniki badania CELESTIAL dr Streb. — Kabozantynib w sposób istotny poprawił czas przeżycia całkowitego w porównaniu z placebo u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwnowotworową. Także czas wolny od progresji choroby oraz odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie uległy istotnej poprawie w porównaniu do ramienia placebo. Dodatkowo niezależna komisja weryfikacyjna ds. monitorowania danych zaleciła, aby badanie CELESTIAL zostało przerwane z powodu skuteczności stosowanej terapii”.Profil bezpieczeństwa stosowania kabozantynibu oceniła onkolog jako zadowalający, przy czym obserwowano niewielki wskaźnik przerwania terapii z powodu wystąpienia działań niepożądanych związanych z leczeniem.„Kabozantynib stanowi nową opcję terapeutyczną dla pacjentów z HCC, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe. Europejska Agencja Leków w listopadzie 2018 r. wydała pozwolenie na dopuszczenie kabozantynibu do stosowania u pacjentów z HCC po leczeniu sorafenibem” — wskazała dr Streb.Dr Wyrwicz dodaje, że kabozantynib nie jest jedynym lekiem, który był oceniany pod kątem skuteczności u pacjentów w II linii leczenia HCC po zastosowaniu sorafenibu. W innych badaniach wykorzystywano także regorafenib oraz ramucirumab.„W badaniu CELESTIAL czas przeżycia całkowitego był bardzo zbliżony do czasu, który osiągnięto w badaniach badających skuteczność pozostałych leków. Po zastosowaniu kabozantynibu obserwujemy jednak wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby, czego nie udało się uzyskać w pozostałych badaniach. Wydaje się zatem, że efekt kabozantynibu jest silniejszy, co wynika przede wszystkim z tego, że różni się on budową i mechanizmem działania od pozostałych inhibitorów. Duże różnice w tych zakresach występują także wtedy, gdy porównamy kabozantynib z sorafenibem. W przypadku stosowania kabozantynibu czas do progresji choroby jest najdłuższy spośród wszystkich omawianych inhibitorów. Jeśli przyjmiemy, że czas do progresji choroby jest miernikiem decydującym o największej skuteczności, to porównanie to z pewnością wygrywa kabozantynib” — stwierdza dr hab. Lucjan Wyrwicz.Specjalista zwraca uwagę, że dane z analizy poszczególnych podgrup badania CELESTIAL pokazują, iż u pacjentów, którzy w klasyfikacji Child-Pugh osiągnęli klasę B (wykazywali wyższy stopień niewydolności wątroby), leczenie kabozantynibem okazało się tak samo skuteczne, jak w grupie pacjentów z klasą A według tej skali. „Dane wskazują, że nawet w podgrupie pacjentów o potencjalnie gorszym rokowaniu, na które wpływa gorsze funkcjonowanie wątroby, efekt leczenia kabozantynibem nie jest upośledzony. Można zatem powiedzieć, że leczenie to pozwala osiągnąć pewien efekt ratunkowy” — dodaje onkolog.Światowe rekomendacje a polskie realiaWytyczne najważniejszych światowych naukowych towarzystw onkologicznych potwierdzają słuszność omawianego schematu leczenia. U pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym, z możliwością leczenia tylko paliatywnego, którzy w skali Child-Pugh osiągnęli klasę A lub B, a stopień sprawności został oceniony na I lub II w skali Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), w I lini leczenia stosuje się sorafenib.„Biorąc pod uwagę skalę barcelońską, pacjenci, którzy są kandydatami do leczenia paliatywnego w I linii otrzymują w Polsce sorafenib, nie mamy możliwości stosowania u nich niwolumabu. W II linii, zgodnie z zaleceniami ESMO, powinno się stosować regorafenib lub kabozantynib. W marcu Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji wydała pozytywna ocenę dla finansowania terapii kabozantynibem u pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym, którzy wcześniej byli leczeni sorafenibem w ramach ratunkowego dostępu do technologii lekowej (RDTL). Obecnie leczenie pacjentów z HCC — zgodnie z programem Narodowego Funduszu Zdrowia — jest możliwe przez zastosowanie sorafenibu. Dowody z badania CELESTIAL potwierdzają jednak, że u pacjentów, którzy kwalifikują się do II linii leczenia, powinno się zastosować kabozantynib” — konkluduje dr Streb.Piśmiennictwo:A. Vogel et al. eUpdate 2020: New Hepatocellular Carcinoma Treatment Recommendations.Cheng A.L., Kang Y.K., Chen Z. i wsp. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomized, double-blind placebo controlled trial. Lancet Oncol. 2009; 10: 25–34https://bipold.aotm.gov.pl/assets/files/zlecenia_mz/2019/276/SRP/U_4_29_200127_s_9_Cabometyx_kabozantynib_w_ref_zacz.pdfhttps://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2018.36.4_suppl.207CMX-PL-000930

Zastosowanie II linii terapii w zaawansowanym HCC poprawia czas przeżycia całkowitego

E-wydanie „Pulsu Medycyny”

Niedługo poznamy rektora WUM. W tle spór sądowy i szantaż. “To trudny czas dla uczelni”

W Europie zanieczyszczenia powietrza powodują 800 tys. zgonów rocznie [WIDEO]

Szansa na poprawę jakości życia dla pacjentów z HS [WIDEO]

XXVIII Kongres PTK: Szczególna monografia wydana przez „Puls Medycyny”

Rak szyjki macicy - istotne zmiany w diagnostyce i leczeniu. Nowe zalecenia PTGO

Sześć niecharakterystycznych objawów nowotworów głowy i szyi

Profilaktyczne badania mammograficzne wykonuje tylko ok. 31 proc. kobiet

Oznaczanie markerów nowotworowych nie jest profilaktyką raka. „Może to prowadzić do niepotrzebnych badań lub opóźnienia właściwej diagnostyki”

W ŚCO wykonano pierwszą w Polsce robotyczną lobektomię metodą Uniportal

Milion złotych od WHO dla Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie