W Polsce jest leczonych zaledwie 12 proc. chorych na SM

Co zyskujemy dzięki szybkiemu wdrożeniu leczenia u osoby ze świeżo rozpoznanym stwardnieniem rozsianym (SM)?
Mamy szansę spowolnić, jeśli nie zahamować podostry lub przewlekły proces zapalny, zapewniając dłuższy okres skąpoobjawowy, nim dojdzie do spowodowanej nim neurodegeneracji. Możemy zatem wpłynąć na historię naturalną przewlekłej zapalnej choroby neurologicznej o charakterze autoimmunologicznym, jaką jest SM.

Czy liczne badania kliniczne dostarczyły pewnych dowodów w kwestii etiopatogenezy SM?
Wiele nakładów przeznaczono na badania etiologiczne i poszukiwanie nowych terapii w SM. Jest to bowiem częsta choroba, będąca głównym powodem inwalidztwa w grupie młodych pacjentów. Zaczyna się najprawdopodobniej od zakażenia jednym z wirusów (Epsteina-Barr, opryszczki, odry itp.) we wczesnym dzieciństwie. Takiego związku dowiedziono na podstawie analizy migracji dzieci z okolic, gdzie SM prawie nie występuje, do takich, gdzie występuje. Częstość zachorowania u dzieci była taka sama jak w miejscu pierwotnym. W obecności genetycznie uwarunkowanej aberracji w układzie immunologicznym zakażenie powoduje aktywację czynników odpornościowych (głównie limfocytów T), które przekraczają barierę krew-mózg i dostają się do OUN. Powodują tam reakcję zapalną i indukują proces autoimmunizacji, a wraz z nim niszczenie osłonek mielinowych włókien nerwowych, dróg nerwowych istoty białej mózgu i rdzenia. Demielinizacja i neurodegeneracja dają objawy neurologiczne. U około 10 proc. chorych przebieg SM jest łagodny, a u kilku procent bardzo ciężki, prowadzący do inwalidztwa w ciągu kilku miesięcy.

Jaki jest udział czynników genetycznych w patogenezie SM?
O udział w aberracji genetycznej podejrzewa się ponad 50 genów, m.in. związanych z układem zgodności tkankowej HLA, genów dla receptorów komórek T (TCR), endogennych wirusów w genomie (HERV). Zasadnicze znaczenie mają jednak: czynnik zakaźny, nieprawidłowa czynność układu immunologicznego i środowisko, głównie nasłonecznienie, a wraz z nim poziom witaminy D3. Ustalono także związek niedoboru witaminy D3 z rzutami SM, ponadto zaobserwowano, że dzieci z ciąży przypadającej na okres zimy mają większą skłonność do SM.

Skąd znamy przebieg procesów zachodzących w ośrodkowym układzie nerwowym chorych na SM?
W płynie mózgowo-rdzeniowym chorych występują biochemiczne wskaźniki zapalenia: chemokiny, cytokiny, receptory dla cytokin, immunoglobuliny, limfocyty T i B, plazmocyty i in. Uszkodzenie przez proces zapalny bariery krew-mózg potwierdza obecność metaloproteaz i ich inhibitorów, natomiast indukcję procesu demielinizacji — obecność przeciwciał przeciwko białkom mielinowym. O neurodegeneracji świadczy obecność białka tau, białka 14-3-3 itd.

Czy diagnoza stwardnienia rozsianego jest trudna?
Kiedyś rozpoznawaliśmy tę chorobę jedynie na podstawie objawów klinicznych, wskazujących na obecność rozsianych zmian w układzie nerwowym (co najmniej 2 ognisk uszkodzenia), występujących w postaci rzutów choroby, w odstępie przynajmniej jednego miesiąca. Należało też wykluczyć inne choroby układu nerwowego, takie jak borelioza, neurosarkoidoza, toczeń układowy z zajęciem układu nerwowego, udar podkorowy, choroby małych naczyń mózgowych itd. Obecnie u każdego chorego z podejrzeniem SM wykonujemy rezonans magnetyczny(MRI) mózgu i rdzenia kręgowego (pamiętając, że charakterystyczne dla SM ogniska hiperintensywne w istocie białej okołokomorowej są podobne do stwierdzanych w chorobie naczyniopochodnej mózgu, powstałych wskutek niedokrwienia). W przypadku wątpliwości diagnostycznych (tzw. red flags) wykonujemy nakłucie lędźwiowe w celu zbadania płynu mózgowo-rdzeniowego, aby potwierdzić immunologiczny charakter schorzenia (podwyższony indeks immunoglobulin) i, co ważniejsze, w elektroforezie płynu mózgowo-rdzeniowego stwierdzić obecność białka oligoklonalnego. W obrazie MRI u chorych na SM, częściej niż w chorobie naczyniowej mózgu, widać zmiany w ciele modzelowatym, tzw. palce Dawsona. Wszystko to razem składa się na rozpoznanie.

Jak ważne w diagnozie SM są badania dodatkowe — multimodalne potencjały wywołane: wzrokowe, somatosensoryczne i słuchowe pnia mózgu, notabene wprowadzone przed laty do praktyki klinicznej w Polsce przez pana profesora?
SM często zaczyna się od zaburzeń wzrokowych — zamglenia widzenia, złego widzenia kolorów (często barwy czerwonej). Badaniem wzrokowych potencjałów wywołanych (WPW) — gdy pacjent patrzy na zmieniający się obraz czarno-białej szachownicy, a w okolicy potylicznej odbieramy odpowiedź elektryczną mózgu na ten bodziec wzrokowy — wykrywamy istniejące lub przebyte zapalenie pozagałkowe nerwu wzrokowego. W tym wypadku to badanie jest czulsze od MRI. W ten sposób często ujawniamy ognisko nieme klinicznie procesu demielinizacji w nerwie wzrokowym (czasem w obu nerwach), brakujące do postawienia rozpoznania wieloogniskowego procesu choroby.
Badanie słuchowych potencjałów wywołanych pnia mózgu (SPWPM) może ujawnić, także nieme klinicznie, zaburzenie przewodzenia w obrębie pnia mózgu. Z kolei badanie somatosensorycznych potencjałów wywołanych (SSPW) umożliwia zobiektywizowanie zaburzeń czuciowych, np. drętwienia, obniżenia lub spaczenia czucia w zakresie kończyn lub tułowia, spowodowanego uszkodzeniem wstępujących dróg czuciowych w wyniku procesu demielinizacji, trudniejszych do potwierdzenia niż objawy kliniczne niedowładu czy objawów piramidowych.
Wykorzystywana jest jeszcze tomografia optyczna siatkówki (OTC) ujawniająca pozagałkowe zapalenie nerwów. Jest to nowoczesne badanie, nieprzewidziane standardową procedurą diagnostyczną w SM, jeszcze trudno dostępne. Pozwala na wczesne rozpoznanie uszkodzenia neuronów siatkówki, ważne zarówno dla celów diagnostycznych, jak i prognostycznych u chorego na SM.

A testy w kierunku obecności przeciwciał przeciw białkom mieliny?
W praktyce klinicznej nie mają znaczenia. Podstawą diagnozy SM jest wywiad, badanie neurologiczne, badania biochemiczne dla wykluczenia obecności lub współistnienia innych chorób oraz rezonans magnetyczny mózgu (i także rdzenia) z wzmocnieniem kontrastowym. Kontrast uwidocznia zmiany w mózgu, które wystąpiły w okresie mniej więcej ostatniego miesiąca. Później bariera krew-mózg się uszczelnia i kontrast nie przechodzi do OUN. Obecność zarówno „świeżych”, jak i „starych” zmian potwierdza proces rozsiany w czasie, konieczny dla rozpoznania choroby. Jeżeli mamy kilka widocznych ognisk i wykrywamy kolejne, wzmacniające się po kontraście, dowodzi to, że choroba miała epizody w przeszłości i jest aktualnie czynna.

Co utrudnia diagnozę?
Dawniej mówiono o możliwym, prawdopodobnym lub klinicznie pewnym SM. Dziś mówimy: jest albo nie ma. Taką kategoryczną pewność trudno osiągnąć. Ale gdy młoda osoba w ciągu kilku lat miała kilka rzutów choroby: drętwienie kończyn dolnych, niedowład lub połowicze zaburzenia czucia, zaburzenie widzenia, zawroty głowy i zaburzenia równowagi, trwające kilka dni lub kilka tygodni, a w mózgu w obrazie MRI obecne są ogniska zmian odpowiadające procesowi demielinizacji, to po wykluczeniu innych chorób neurologicznych i ogólnoustrojowych — pozostaje diagnoza SM.

Powinniśmy je jak najszybciej leczyć...
Wiadomo, że przejście fazy zapalnej, obecnej na początku choroby, w fazę zwyrodnieniową, niesie nieodwracalne uszkodzenie neuronów mózgowia. Powoduje zarazem zmianę charakteru choroby z rzutowo-remisyjnej na wtórnie postępującą, bez rzutów albo z niewielkimi i rzadkimi, ale z narastającą niepełnosprawnością. Nie chcemy dopuścić do przejścia choroby w tę drugą fazę, bo w niej leki są mało skuteczne. Leczenie immunomodulacyjne we wczesnej fazie SM nie tylko wydłuża czas do następnego rzutu choroby i jej przejścia do fazy wtórnie postępującej, ale wydłuża również czas przeżycia chorych do porównywalnego z odpowiadającą wiekowo populacją. Niestety, w Polsce obowiązuje zasada czekania na drugi rzut choroby, by móc podać refundowane leki pierwszego rzutu — immunomodulacyjne, hamujące nieprawidłową reakcję układu odpornościowego: interferon beta 1a lub 1b, lub octan glatirameru. Od połowy ubiegłego roku, dzięki staraniom Polskiego Towarzystwa Stwardnienia Rozsianego, popartym przez parlamentarną podkomisję do spraw SM Komisji Zdrowia, możliwa jest refundacja tych leków tak długo, jak są skuteczne. Ich odstawienie może spowodować odbicie choroby.

Czy w Polsce zbyt późno rozpoczyna się leczenie SM?
Tak, a do tego leczymy jedynie ok. 12 proc. chorych (w sąsiednich krajach co najmniej 30 proc.). Mamy do dyspozycji tzw. leki pierwszego rzutu, które podawane są parenteralnie — podskórnie lub domięśniowo, a także, przy braku ich skuteczności i postępie choroby — leki drugiego rzutu podawane drogą dożylną lub doustnie. Skuteczność leków pierwszego rzutu nie przekracza jednak 30-40 proc. Zarejestrowane na rzutowo-remisyjną postać SM interferon beta 1a lub 1b i octan glatirameru indukują mechanizmy immunomodulujące. Są znane i stosowane od przeszło 20 lat i są bezpieczne, nie powodują nowotworów czy zmian w układzie białek krwi. Niewygodna dla pacjentów jest natomiast konieczność ich podawania w iniekcjach podskórnych co drugi dzień lub raz na tydzień domięśniowo (interferony), a nawet codziennie (glatiramer) przez wiele lat. Mamy nadzieję, że niedługo Agencja Oceny Technologii Medycznych oceni pozytywnie pegylowany interferon beta, który pozwala na podawanie podskórnie leku co 2 tygodnie.

Leki drugiego rzutu mają większą skuteczność — ok. 60 proc. To m.in. przeciwciało monoklonalne — natalizumab do podawania dożylnego w odstępach 4-tygodniowych. Czasami mogą one jednak powodować poważne działania niepożądane (np. infekcje, w tym  wirusem JVC), często śmiertelne. Refundowana terapia SM doustnym lekiem drugiego rzutu (fingolimod) wymaga kilkugodzinnego monitorowania EKG i tętna pacjenta na wypadek zaburzeń rytmu serca. Odnotowano również przypadek zapalenia mózgu po podaniu tego leku. Do terapii SM zarejestrowane i dostępne są nowocześniejsze leki, ale ze względu na cenę są praktycznie niedostępne bez refundacji.

Nowy lek (BG12 — Tecfidera) o dobrym profilu bezpieczeństwa, podawany 2 razy dziennie doustnie, kosztuje około 5000 zł miesięcznie (miesięczna kuracja interferonem wynosi ok. 3 tys. zł). Pacjentów nie stać na tak drogie leczenie kilku- czy kilkunastoletnie. Leki refundowane w ramach programów lekowych NFZ są wydawane przez apteki neurologicznych ośrodków referencyjnych, posiadających umowę z NFZ tylko na określoną liczbę chorych (następni muszą oczekiwać w długich kolejkach na rozpoczęcie leczenia).

Czy są możliwości prewencji albo wspomagania leczenia?
Nie dysponujemy lekami neuroprotekcyjnymi, chroniącymi przed zachorowaniem i uszkodzeniem układu nerwowego. Ważna jest natomiast suplementacja witaminy D3 (norma to 30 mml/l, u chorych bywa 10 mml/l). Należy zwrócić uwagę na występowanie u chorego (zwłaszcza u kobiet) innych chorób o podłożu immunologicznym, np. choroby Hashimoto.

Zalecamy zdrowy tryb życia: niepalenie papierosów (szkodzą w tej chorobie), ograniczenie soli, leczenie otyłości czy zespołu metabolicznego (negatywnie wpływają na przebieg SM), unikanie infekcji, np. grypy, mogących uczynnić nieme klinicznie SM. Dieta powinna być bogata w ryby i warzywa. Najważniejsza jest jednak rehabilitacja. Nawet jeśli pacjent nie ma niedowładów itd., to im będzie sprawniejszy fizycznie, tym mniej może go dotknąć choroba w przyszłości. Zatem im więcej ruchu, także na słońcu, tym lepiej.

Co powinno zwrócić uwagę lekarza rodzinnego?
Stwardnienie rozsiane najczęściej ujawnia się między 20. i 40. rokiem życia, ale chorować mogą również dzieci. Uwagę lekarza rodzinnego powinna zwrócić obecność u młodego człowieka zaburzeń czuciowych, zaburzeń widzenia (ostrości wzroku, podwójne widzenie), zawrotów głowy, przemijających niedowładów, bólów korzeniowych bez wyraźnej dyskopatii, zaburzenia zwieraczy — występujących w przeszłości i przemijających lub aktualnie obecnych. Pacjent z takimi objawami powinien zostać skierowany do neurologa, a gdy zmiany — zdaniem lekarza — dotyczą mózgu czy rdzenia, powinien dostać zlecenie wykonania rezonansu magnetycznego.
Rzeczywistość jest taka, że pacjent czeka kilka miesięcy na wizytę u neurologa i kilka kolejnych na wykonanie MRI. Do tego rezonans często jest wykonywany bez podania kontrastu i dotyczy tylko mózgu lub tylko rdzenia. W końcu, po ustaleniu diagnozy (obecnie jest to możliwe również bez hospitalizacji), chory będzie czekał na wejście do programu leczenia w danym ośrodku, obecnie jeszcze dłużej, ponieważ terapia jest bezterminowa, a pieniędzy na przyjęcie „nowych” chorych prawie nie dodano. Leki, którymi dysponujemy, są skuteczne na początku zachorowania, gdy przeważa zapalna faza choroby. Procesu uszkadzającego aksony i powodującego nieodwracalny zanik mózgu nie powstrzyma obecnie żaden lek. Na destrukcję drugiej fazy SM leków nie ma.



O kim mowa
Prof. dr hab. n. med.  Jerzy Kotowicz,
specjalista neurologii i neurofizjologii klinicznej, długoletni kierownik Kliniki Neurologicznej Wojskowego Instytutu Medycznego. Jest wiceprzewodniczącym Komisji Doradczej Polskiego Towarzystwa Stwardnienia Rozsianego i prezesem okręgu mazowieckiego PCK.