Rak nerki - liczne remisje świadczą o skuteczności leczenia skojarzonego

Jak w światowych i europejskich wytycznych towarzystw onkologicznych wygląda I linia leczenia chorych na zaawansowanego raka nerki? Czy w Polsce można obecnie stosować ten schemat postępowania?

Dr hab. Jakub Kucharz (J.K.): Wytyczne europejskich i amerykańskich towarzystw naukowych zalecają stosowanie w I linii leczenia zaawansowanego raka nerki terapii opartych na lekach immunokompetentnych w postaci podwójnej immunoterapii z wykorzystaniem leków anty-PD-L1 czy anty-CTLA-4 bądź skojarzenie inhibitora kinazy tyrozynowej z lekiem immunokompetentnym. Obowiązujący obecnie w naszym kraju program lekowy B.10, dotyczący leczenia chorych na zaawansowanego raka nerki, w żaden sposób nie przystaje ani do wytycznych prezentowanych przez zagraniczne towarzystwa naukowe, ani do wytycznych polskich, opublikowanych w 2020 r. przez Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (PTOK).

Zgodnie z zapisami programu lekowego B.10, w I linii leczenia systemowego zaawansowanego raka nerki dysponujemy inhibitorami kinazy tyrozynowej, takimi jak sunitynib i pazopanib, stosowanymi w grupie chorych o rokowaniu korzystnym i pośrednim, oraz temsirolimusem dla grupy o rokowaniu niekorzystnym, co zupełnie nie odpowiada standardom przedstawionym we wspomnianych wytycznych. Wymienione leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej, owszem, znajdują się w wytycznych europejskich i amerykańskich, ale jako alternatywa postępowania, a nie leki pierwszego wyboru, jak jest to w polskim programie lekowym.

Wytyczne wskazują na konieczność stosowania leków nowoczesnych, dostępnych i zarejestrowanych już od kilku lat, których skuteczność i bezpieczeństwo udowodniono w badaniach klinicznych. Badacze porównywali skuteczność leków dostępnych w polskim programie lekowym i nowoczesnych terapii skojarzonych. Z badań tych jednoznacznie wynika, że odpowiedź na leczenie, czas wolny od progresji choroby i czas przeżycia całkowitego są korzystniejsze przy zastosowaniu terapii skojarzonych.

W świetle tych wyników takie leki, jak sunitynib i pazopanib powinny być stosowane u pacjentów, którzy z określonych powodów nie mogą otrzymać immunoterapii czy terapii skojarzonych.

Z kolei temsirolimus, stosowany w Polsce w grupie pacjentów o rokowaniu niekorzystnym, w wytycznych europejskich został w zasadzie pominięty. Zatem jego stosowanie w praktyce klinicznej — w świetle najnowszych doniesień naukowych — nie jest zasadne.

Jedną z terapii, która jest zarejestrowana w leczeniu I linii zaawansowanego raka nerki, jest kombinacja kabozantynibu i niwolumabu. Jak działają te leki, jaka jest ich skuteczność i bezpieczeństwo?

Dr hab. Jakub Żołnierek (J.Ż.): Kabozantynib i niwolumab to dwa najbardziej aktywne leki, dostępne w terapii systemowej raka nerkowokomórkowego, znane klinicystom od wielu lat pod względem mechanizmu działania, profilu toksyczności i skuteczności. W programie lekowym B.10 znajdują się one w II linii terapii systemowej, stosowane osobno jako monoterapie i alternatywnie względem siebie.

Kabozantynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych, głównie o aktywności antyangiogennej. Lek wpływa na kinazy tyrozynowe związane z receptorami dla naczyniowośródbłonkowego czynnika wzrostu. Dwoma innymi, bardzo ważnymi punktami uchwytu jest wpływ hamujący na kinazę GAS6 (AXL) i MET. Są to dwie kluczowe kinazy z punktu widzenia agresywnego przebiegu i klinicznego fenotypu nowotworu o agresywnym przebiegu.

Są to ponadto kinazy, które decydują o pierwotnie dynamicznym wzroście guza wówczas, gdy mamy do czynienia z konstytutywnym pobudzeniem białek, nawet na etapie rozpoznania wstępnego. Ich zwiększona aktywność może być także indukowana stosowaniem inhibitorów kinazy tyrozynowej starszej generacji, takich jak sunitynib czy pazopanib. Stanowią one wówczas mechanizm oporności i ucieczki nowotworu spod kontroli tych dwóch leków.

Niwolumab natomiast jest lekiem z grupy immunoterapii. Jest inhibitorem punktu kontrolnego PD-1, PD-L1. Jego działanie można opisać jako działanie odblokowujące układ immunologiczny hamowany przez guz. Niwolumab generuje ponadto specyficzną odpowiedź tonalną układu immunologicznego, skierowaną przeciwko nowotworowi. Jest to lek doskonale znany onkologom klinicznym, stosującym immunoterapię także w innych wskazaniach.

Skuteczność terapii skojarzonej została potwierdzona w wynikach badania CheckMate-9ER. Proszę przybliżyć wyniki tego badania?

J.K.: Wyniki badania CheckMate-9ER są spektakularne. W przypadku pacjentów leczonych skojarzeniem kabozantynibu z niwolumabem stwierdzono niemal podwojenie czasu wolnego od progresji choroby w stosunku do grupy chorych, u których stosowano sunitynib, z blisko 50-procentową redukcją ryzyka progresji choroby. Te dobre wyniki zaobserwowano w odniesieniu do mediany czasu przeżycia całkowitego. W przypadku terapii skojarzonej widoczna jest znaczna poprawa w odniesieniu do całej grupy włączonej do badania, w postaci 40 proc. redukcji ryzyka zgonu u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną.

Ponadto w odniesieniu do docelowej grupy chorych, w której chcielibyśmy stosować połączenie niwolumabu i kabozantynibu, pacjentów z chorobą objawową, z masywnym zajęciem przez nowotwór narządów czy kośćca, odsetek odpowiedzi na leczenie w badaniu klinicznym CheckMate-9ER był bardzo wysoki, przekraczający niemal 50 proc. Jest to niemal dwa razy wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie, niż ten obserwowany w przypadku zastosowania sunitynibu. W grupie chorych otrzymujących terapię skojarzoną odnotowano niski odsetek pierwotnych progresji choroby nowotworowej, sięgający zaledwie kilku procent.

W praktyce klinicznej wyniki tego badania przekładają się na fakt, że u pacjentów z wysokim zaawansowaniem choroby nowotworowej, którzy zgłaszają dolegliwości bólowe, po zastosowaniu leczenia skojarzonego w postaci kabozantynibu i niwolumabu jest duża szansa na taką odpowiedź, że dolegliwości pacjenta zostaną istotnie zredukowane.

Jednocześnie w praktyce możemy także spodziewać się niskiego odsetka niepowodzeń terapii, czyli sytuacji, w której stosujemy leczenie i w pierwszej ocenie odpowiedzi widzimy progresję choroby. Obecnie takie sytuacje kliniczne stanowią duży problem u chorych, u których jesteśmy w pewien sposób „na granicy”, gdy zaczynamy proces leczenia. Oczywiście punktem, na który zawsze zwracamy uwagę, lecząc nowotwory zaawansowane, jest czas przeżycia. Ale terapie skojarzone, które zapewniają wysoki odsetek odpowiedzi, a ich stosowanie rzadko jest związane z pierwotną opornością, są u pacjentów z zaawansowanym rakiem kluczowymi rozwiązaniami, pomocnymi w opanowaniu procesu nowotworowego.

W Polsce leczenie skojarzone kabozantynibem z niwolumabem nie jest dostępne w programie lekowym, ale zapewne są już pierwsze wnioski z obserwacji pacjentów, którzy otrzymują to połączenie w badaniu klinicznym…

J.Ż.: Osobiście miałem to szczęście i mogłem zastosować połączenie kabozantynibu z niwolumabem u moich pacjentów, ponieważ biorę udział w badaniach klinicznych. Mogłem zatem obserwować efektywność tej terapii u kilkuosobowej grupy chorych. Moje obserwacje, pochodzące z badania klinicznego, są zbieżne z publikowanymi danymi dotyczącymi wspomnianej kombinacji.

Przede wszystkim warto wspomnieć o niezwykle wysokiej aktywności tej terapii. Odsetek pierwotnych oporności na leczenie jest niski. Jak dotąd nie spotkałem się z sytuacją, w której chory nie zareagowałby na zastosowane leczenie. Zawsze po podaniu leku obserwowaliśmy u pacjentów pewną formę odpowiedzi na terapię. U dużej części pacjentów są to bardzo dobre częściowe remisje choroby. Odnotowałem także kilka całkowitych remisji, gdy udawało nam się uzyskać zupełne wycofanie się choroby nowotworowej, po wcześniejszym, dość agresywnym jej przebiegu.

Trudno mi wypowiadać się na temat moich doświadczeń z kalkulacją czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej czy też czasu całkowitego przeżycia chorych, ponieważ obserwacje, które prowadzę, są zbyt „młode”. Mamy jednak pacjentów, którzy otrzymują terapię skojarzoną z kabozantynibu i niwolumabu ponad dwa lata i pozostają cały czas w remisji choroby — czy to głębokiej, czy częściowej, czy niekiedy całkowitej.

Muszę także zaznaczyć, że tolerancja leczenia z wykorzystaniem omawianego schematu jest stosunkowo dobra. Pojawiają się pewne problemy, które są głównie związane z hepatotoksycznością, osłabieniem ogólnym czy, rzadziej, biegunkami, ale powikłania te jesteśmy w stanie opanować za pomocą leczenia wspomagającego. I nawet jeżeli w pojedynczych przypadkach istniała konieczność wycofania się ze stosowania któregoś z leków: czy to kabozantynibu, czy niwolumabu, w zasadzie kontynuacja terapii z wykorzystaniem drugiego leku dawała nadal dobrą kontrolę nad chorobą nowotworową.

Wiemy, że w raku nerki o postępowaniu terapeutycznym decyduje rokowanie chorego. Do jakiej grupy zatem jest skierowana omawiana przez nas terapia skojarzona?

J.K.: Terapia skojarzona niwolumabu z kabozanty-
nibem jest zarejestrowana we wszystkich grupach rokowniczych w zaawansowanym raku nerki. Natomiast mówiąc o doborze leczenia, zawsze powinniśmy zadać sobie pytanie, czy tak bardzo aktywną strategię musimy wykorzystywać jako leczenie I linii, czy też w pewnej grupie pacjentów możemy zastosować terapię o mniejszej toksyczności i w odpowiedniej sekwencji — jeden lek po drugim. Terapia skojarzona z wykorzystaniem niwolumabu i kabozantynibu powinna być z pewnością stosowana w grupie pacjentów o rokowaniu pośrednim i niekorzystnym.

Ponadto powinna to być także terapia z wyboru u pacjentów, którzy manifestują objawy choroby, a proces jej zaawansowania jest u nich znaczny. Także u chorych, u których już na początku leczenia jest wymagane zastosowanie najsilniejszej z dostępnych opcji terapeutycznych. Jeśli u tych pacjentów nie zadziałamy skutecznie na początku leczenia, to istnieje duże ryzyko ich zgonu.

Jak należy opracowywać program lekowy dla chorych na zaawansowanego raka nerki w Polsce, aby umożliwić leczenie tego nowotworu jak schorzenie przewlekłe?

J.Ż.: Opcje terapii systemowej należy projektować w strategii sekwencyjnej. Tym samym umożliwić pacjentom dostęp do szeregu linii leczenia o odmiennym mechanizmie działania. Chodzi o to, aby w przypadku pojawiania się oporności na uprzednią linię leczenia, możliwe były korzyści do uzyskania. Takie zaprojektowanie programu lekowego nie jest proste, pozostaje dużym wyzwaniem, ale jest możliwe. Postulaty, które obecnie stawiamy, są zbieżne z oczekiwaniami pacjentów, mówią o tym, aby zdjąć w zapisach programu lekowego obowiązek przeprowadzania nefrektomii cytoredukcyjnej.

Jednocześnie mówią o tym, aby umożliwić dostęp do terapii skojarzonych w postaci połączenia immunoterapii z inhibitorami kinazy tyrozynowej w I linii leczenia systemowego, głównie dla pacjentów o rokowaniu pośrednim i niekorzystnym. Ponadto konieczne jest wprowadzenie inhibitorów kinazy tyrozynowej do opcji terapeutycznych w postaci kabozantynibu w grupie pośredniego i korzystnego rokowania, dla chorych, u których z pewnych względów zastosowanie immunoterapii jest niemożliwe.

Patrząc na obecne zapisy programu lekowego, jestem głęboko przekonany, że II linia leczenia systemowego zaawansowanego raka jest dziś wystarczająco zaadresowana. Brakuje nam jednak możliwości zastosowania kabozantynibu lub niwolumabu w III linii leczenia w przypadku, gdy dwie uprzednio zastosowane linie leczenia nie przyniosły oczekiwanych efektów, co zresztą jest zgodne z zaleceniami światowych towarzystw naukowych i standardami terapeutycznymi obowiązującymi w innych krajach w Europie i na świecie.

Inna potrzeba to zaproponowanie skutecznej terapii pacjentom, u których rozpoznajemy guzy o utkaniu niejasnokomórkowym. Myślę tu głównie o populacji pacjentów z papilarnym rakiem nerki. Jest to najliczniejsza subpopulacja pacjentów z rakiem nerki. Szereg doniesień mówi również o aktywności leków z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, takich jak sunitynib czy pazopanib w tej grupie chorych.

Kwestią przyszłości są doświadczenia pochodzące z badań klinicznych, które cały czas się toczą. Mamy nadzieję, że opublikowane w przyszłości wyniki dotyczące omawianej subpopulacji pacjentów zmienią nasze spojrzenie na możliwości stosowania skutecznych terapii.

CMX-PL-001238

PRZECZYTAJ TAKŻE: Terapia chorych na raka nerki w Polsce odbiega od światowych i krajowych wytycznych

Rak nerki - program lekowy B.10 wymaga gruntownych zmian