Przybywa systemowych opcji terapeutycznych dla chorych na raka nerki

Podejście do leczenia systemowego chorych na raka nerkowokomórkowego (ang. renal cell carcinoma, RCC) ma charakter wielodyscyplinarny. Opiera się na rekomendacjach Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (European Society for Medical Oncology, ESMO) oraz polskich — opracowanych wspólnie przez ekspertów Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej i Polskiego Towarzystwa Urologicznego. Polskie wytyczne uwzględniają specyfikę praktyki klinicznej, dostępność określonych opcji postępowania oraz warunki refundacyjne w naszym kraju.

Dr hab. Jakub Żołnierek przypomina, że postępowanie systemowe w onkologii jest wdrażane wtedy, gdy nie ma możliwości zastosowania leczenia miejscowego z powodu zaawansowania choroby czy jej masywnego rozsiewu a współcześnie, także jako element postępowania wielospecjalistycznego — kojarzącego leczenie chirurgiczne, radioterapię i farmakoterapię.

Zalecenia ESMO a polska praktyka kliniczna

„Wybór postępowania — przede wszystkim w odniesieniu do I linii leczenia systemowego chorych na RCC — zależy od oceny szeregu czynników klinicznych, m.in. od tzw. czynników ryzyka tworzących skalę IMDC (International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium). Niemniej eksperci ESMO na tym etapie terapii rekomendują — niezależnie od grupy rokowniczej zgodnie z IMDC — leczenie skojarzone. Wykorzystuje ono nowoczesne leki ukierunkowane molekularnie, będące inhibitorami kinaz tyrozynowych (ang. tyrosine kinases inhibitor, TKI), głównie o aktywności antyangiogennej, w części także antyproliferacyjnej, w połączeniu z immunoterapią nowej generacji” — podkreśla dr hab. Jakub Żołnierek.

Główna różnica między rekomendacjami europejskimi i polskimi polega zatem na tym, że w zaleceniach krajowych — dotyczących farmakoterapii I linii rozsiewu RCC u chorych o korzystnym rokowaniu według kryteriów IMDC — nadal istotne miejsce zajmuje monoterapia z wykorzystaniem leków ukierunkowanych molekularnie o aktywności antyangiogennej.

„W przypadku rokowania korzystnego według klasyfikacji IMDC w I linii rozważamy leczenie inhibitorami kinaz tyrozynowych: sunitynibem, pazopanibem bądź tiwozanibem. Z kolei w rokowaniu pośrednim lub niekorzystnym rekomendacje europejskie i polskie pozostają w zasadzie tożsame. Tu, w zależności od specyficznej sytuacji klinicznej konkretnego chorego, wykorzystujemy schematy leczenia polegające na łącznym stosowaniu nowoczesnych TKI w skojarzeniu z immunoterapią nowej generacji, immunoterapią dwulekową lub podając kabozantynib w monoterapii. Leczenie farmakologiczne w raku nerkowokomórkowym jest prowadzone w opcji sekwencyjnej w postaci czterech linii terapii” — precyzuje onkolog.

Czynniki wpływające
na decyzje terapeutyczne

W I linii leczenia kluczowe jest podjęcie decyzji o jego wyborze pomiędzy immunoterapią a lekiem ukierunkowanym molekularnie. W tym miejscu należy przede wszystkim rozważyć możliwość wykorzystania immunoterapii nowej generacji, stanowiącej przełom w leczeniu rozsianego raka nerki.

„Ta strategia terapeutyczna umożliwia osiągnięcie zahamowania postępu choroby nowotworowej u niemal wszystkich chorych poddanych leczeniu, a u ponad połowy spośród nich — istotnego zmniejszenia masy guza, a nawet jego zniszczenia. Efekt kontroli nad chorobą utrzymuje się zwykle ok. 18 miesięcy, a mediana czasu całkowitego przeżycia przekracza trzy i pół roku” — informuje ekspert.

Wskazuje jednak, że na ten efekt trzeba czasem poczekać, bo nie rozwija się natychmiast po wdrożeniu leczenia. „To prawdopodobnie skutek mechanizmu immunoterapii, która nie działa bezpośrednio uszkadzająco na komórkę nowotworową, ale musi doprowadzić do pobudzenia układu immunologicznego i wygenerowania odpowiedzi przeciwnowotworowej. Istnieje zatem grupa chorych — z agresywnymi i dynamicznie rozwijającymi się guzami — dla której immunoterapia nie będzie optymalnym rozwiązaniem” — dodaje dr hab. Jakub Żołnierek.

Należy jednocześnie pamiętać, iż przeciwwskazaniami do jej użycia są choroby autoimmunologiczne i inne, które wymagają stosowania steroidoterapii, przewlekłe choroby zakaźne, w tym wirusowe zapalenie wątroby, i aktywne infekcje. Względnym przeciwwskazaniem jest podeszły wiek chorego. W takich przypadkach wybór leczenia powinien paść na inhibitory kinaz tyrozynowych.

„Immunoterapia jest podawana w postaci kilkudziesięciominutowych wlewów dożylnych, powtarzanych co 3-4 tygodnie. To jest związane z koniecznością przynajmniej jednodniowej hospitalizacji. Z kolei inhibitory kinaz tyrozynowych są lekami doustnymi, które chory przyjmuje w domu, odwiedzając ośrodek raz na kilka tygodni, by przebyć kontrolę kliniczną pod kątem bezpieczeństwa oraz odnowić zapas leku. Kontrole skuteczności terapii przeprowadza się regularnie co kwartał, wykonując zwykle tomografię komputerową” — wyjaśnia dr hab. Jakub Żołnierek.

Uwzględnienie profilu toksyczności

Profil toksyczności TKI jest przewidywalny i dobrze zdefiniowany. Pojawienie się i utrzymywanie działań ubocznych jest związane z okresem aktywnego leczenia, gdyż ustępują po jego przerwaniu.

„W przypadku immunoterapii natomiast — wskazuje ekspert — należy wziąć pod uwagę generowanie toksyczności w mechanizmie autoimmunologicznym. To kwestia bardzo istotna dla planowania leczenia. Zakłada ona i wymaga ścisłego kontaktu chorego z ośrodkiem prowadzącym leczenie, ponieważ może być konieczna szybka reakcja na niepokojące objawy i/lub dolegliwości, mogące świadczyć o rozwoju działań ubocznych zagrażających bezpieczeństwu i życiu pacjenta”.

W takiej sytuacji może być niezbędna dodatkowa hospitalizacja. „Jest ona potrzebna w celu przeprowadzenia czasem skomplikowanej i kosztownej, czasem inwazyjnej diagnostyki różnicowej i zastosowania leczenia immunosupresyjnego z wykorzystaniem kortykosteroidów. Ważne jest również to, iż pojawienie się działań niepożądanych immunoterapii cechuje spora bezwładność — mogą rozwijać się i postępować, pomimo przerwy w leczeniu, a nawet po jego zakończeniu” — zaznacza dr hab. Jakub Żołnierek.

W przypadku nieskuteczności immunoterapii

Onkolog podkreśla, jak kluczową kwestią jest wykorzystanie w pełni potencjału immunoterapii. „Ponieważ jeżeli ona zawiedzie, dalsze opcje terapeutyczne są dość ograniczone. Polegają na zastosowaniu monoterapii kabozantynibem albo aksytynibem — jako przedstawicielami klasy TKI, bądź niwolumabem — jako immunoterapii nowej generacji — pod warunkiem, że nie były one użyte uprzednio. Alternatywą jest sięgnięcie po mało aktywny, ale dobrze tolerowany inhibitor m-TOR — ewerolimus. W III linii leczenia te opcje znowu ograniczają się do niwolumabu, względnie kabozantynibu lub ewerolimusu. Czwarta linia leczenia — w postaci ewerolimusu — nie jest w Polsce refundowana” — zaznacza dr hab. Jakub Żołnierek.

Zgodnie z polskimi wytycznymi, trzeba uwzględnić grupę rokowniczą w skali IMDC. „W sytuacji rokowania korzystnego należy sięgać po refundowane w tym wskazaniu TKI o aktywności antyangiogennej, a więc po sunitynib bądź pazopanib. W przypadku rokowania pośredniego bądź niekorzystnego istnieje szerszy wybór — zastosowanie immunoterapii w schemacie złożonym z ipilimumabu i niwolumabu (IPI+NIVO), a dla chorych, którzy się do niej nie kwalifikują — monoterapii kabozantynibem. Opcja leczenia skojarzonego immunoterapii z TKI — pomimo iż atrakcyjna i rekomendowana, nie jest w Polsce refundowana” — wyjaśnia specjalista.

Korzyści zastosowania schematu terapii IPI+NIVO

Wprowadzenie immunoterapii skojarzonej IPI+NIVO do praktyki klinicznej zostało poprzedzone przeprowadzeniem badania klinicznego CheckMate 2141.

„Badanie to było jednym z pierwszych, w którym udokumentowano istotną przewagę nowej strategii terapeutycznej nad sunitynibem w odniesieniu do odsetka obiektywnych odpowiedzi (ang. objective response rate, ORR). W tym w odniesieniu do całkowitych remisji, czasu ich trwania, czasu całkowitego przeżycia (ang. overall survival, OS) oraz czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej (ang. progression-free survival, PFS) w populacji chorych o rokowaniu pośrednim bądź niekorzystnym w skali IMDC. W badaniu CheckMate 214 wykazano jednocześnie, że sunitynib jako TKI o aktywności antyangiogennej jest lekiem cechującym się wyższą aktywnością od immunoterapii w grupie chorych o korzystnym rokowaniu według IMDC” — tłumaczy dr hab. Jakub Żołnierek.

Onkolog podkreśla, że schemat IPI+NIVO to leczenie o wysokim potencjale generowania długotrwałych odpowiedzi obiektywnych, utrzymujących się latami. „Co ciekawe, jeśli z powodu toksyczności związanej z immunoterapią, leczenie musi zostać przerwane, odpowiedź przeciwnowotworowa często utrzymuje się dalej albo pojawia się po zakończeniu terapii. Czas życia chorych, u których terapię przerwano z powodu działań niepożądanych, jest porównywalny do pacjentów, u których leczenie było kontynuowane” — mówi dr hab. Jakub Żołnierek.

Uzupełnia przy tym, że immunoterapia jest wysoce skuteczna u pacjentów, „u których oprócz komponentu jasnokomórkowego stwierdzano utkanie mięsakowe, albo były to guzy o niskim stopniu zróżnicowania — tym samym o wysokim stopniu złośliwości. To spektakularne odpowiedzi, których nie byliśmy w stanie uzyskać za pomocą leków ukierunkowanych molekularnie — tak w aspekcie czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej, jak i czasu całkowitego przeżycia — liczonego w miesiącach, a nawet latach” — zaznacza specjalista.

Onkolog przyznaje, że leczenie obarczone jest ryzykiem wystąpienia konkretnych działań niepożądanych mogących stanowić istotne obciążenie dla chorego, choć w badaniu rejestracyjnym immunoterapii IPI z NIVO nie wykazano znamiennych statystycznie różnic w jakości życia względem sunitynibu.

„Leczenie wymaga od chorego odpowiedniej wiedzy dotyczącej możliwych zagrożeń, a od lekarza konieczności szybkiego reagowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Wymaga to również od ośrodka prowadzącego terapię odpowiedniej organizacji, kontaktu z chorym i możliwości jego hospitalizacji w przypadku wystąpienia objawów toksyczności, często nieprzewidywalnych co do natężenia, dynamiki rozwoju oraz czasu pojawienia się w toku leczenia” — wskazuje ekspert.

Leczenie skojarzone
wykazuje swoje atuty

Schematy kojarzące leki immunomodulujące z TKI o aktywności antyangiogennej i antyproliferacyjnej, oparte na międzynarodowych rekomendacjach, stanowią postępowanie z wyboru u osób uprzednio nieleczonych systemowo z powodu rozsianego raka nerki. Dzieje się tak dlatego, że strategia ta wykorzystuje atuty leków do różnych klas terapeutycznych o odmiennym mechanizmie działania, nie narażając ich przy tym na nadmierną toksyczność takiego postępowania.

„Po zastosowaniu wyłącznie immunoterapii część chorych — jak opisano wyżej — nie doświadczy korzyści klinicznych z jej podania, ponieważ mogą one pojawić się dopiero po pewnym czasie, potrzebnym na wygenerowanie immunologicznej odpowiedzi przeciwnowotworowej. Do tego momentu nierzadko trwa u nich progresja choroby nowotworowej. Sposobem zaradzenia temu problemowi jest dołączenie do immunoterapii inhibitora kinaz tyrozynowych, który oferuje natychmiastowy efekt przeciwnowotworowy” — wyjaśnia onkolog.

„Jak udokumentowano w wielu badaniach klinicznych z wykorzystaniem różnych TKI, stosowanych łącznie z immunoterapią nowej generacji, przekłada się to na wysokie korzyści w odniesieniu do odsetka obiektywnych odpowiedzi, szybkiego ich pojawienia się i długiego czasu trwania, znaczącego wydłużenia czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej oraz czasu całkowitego przeżycia. Efekt ten dotyczy przede wszystkim chorych z grupy pośredniego lub niekorzystnego rokowania według IMDC. Jednak wszystkie spośród wspomnianych tu schematów skojarzonych, pomimo ich przewag nad sunitynibem, do dziś nie są w Polsce refundowane, choć negocjacje podmiotów odpowiedzialnych za dystrybucję z Ministerstwem Zdrowia, dotyczące wprowadzenia tych terapii do programu lekowego B.10, jako procedury finansowania ze środków publicznych, trwają” — informuje dr hab. Jakub Żołnierek.

Jak precyzuje: „Obserwacje i analizy wpływu tych terapii na PFS i OS trwają i są aktualizowane. Nieco niepokojące jest jednak zjawisko powolnego zmniejszania się przewagi schematów złożonych z immunoterapii i TKI na sunitynibem, jakie pojawia się w miarę upływu czasu i dłuższych obserwacji chorych poddanych takiemu postępowaniu”.

I dodaje: „Znamienności są zachowane, ale ilorazy hazardu (ang. hazard ratio, HR) dla progresji lub zgonu w trakcie omawianego leczenia z ich przedziałami ufności niebezpiecznie zbliżają się do wartości 1. To może oznaczać utratę znamienności statycznej w odniesieniu do wpływu na OS i PFS. Nie przesądzajmy jednak o niczym, bowiem obserwacje są cały czas prowadzone i mamy nadzieję, że leczenie to pozostanie silną opcją terapii systemowej”.

W monoterapii inhibitorami kinaz tyrozynowych: sunitynibem i pazopanibem, jako lekami głównie antyangiogennymi, stosowanymi w grupie o korzystnym rokowaniu według IMDC, można spodziewać się mniej więcej 30-procentowego odsetka obiektywnych odpowiedzi. „Niestety, jedynie z rzadka dotyczy to całkowitych remisji, median PFS i czasu całkowitego przeżycia odpowiednio: 11 i 26 miesięcy. Oba leki są względem siebie porównywalne, jeśli chodzi o wpływ na kluczowe parametry oceny skuteczności leczenia przeciwnowotworowego” — zauważa dr hab. Jakub Żołnierek.

Z kolei kabozantynib, który stosunkowo niedawno został wprowadzony do praktyki klinicznej, jest lekiem o aktywności antyangiogennej i antyproliferacyjnej. Jest także wysoce skuteczny w zwalczaniu przerzutów do kości. Stąd jego ważne miejsce w tym postępowaniu.

„W badaniu CABOSUN2 u chorych z niekorzystnym bądź pośrednim rokowaniem w skali IMDC kabozantynib wykazał wyższość w porównaniu do sunitynibu w odniesieniu do odsetka obiektywnych odpowiedzi i wydłużenia mediany czasu wolnego od progresji choroby. Na bazie wyników analizy został zarejestrowany w tym wskazaniu i stanowi mocną alternatywę terapeutyczną dla immunoterapii w leczeniu I linii chorych z rakiem nerkowokomórkowym” — oznajmił ekspert.

„Niestety — jak mówi dalej — nie dysponujemy, bo nie znamy, molekularnych predyktorów odpowiedzi na to czy inne leczenie. Nie opracowaliśmy też testów molekularnych, które mogłyby wskazać tych chorych, którzy ze znacznym prawdopodobieństwem odpowiedzą na rozważane leczenie i uzyskają większe korzyści kliniczne po zastosowaniu np. immunoterapii w porównaniu do monoterapii TKI. A przypomnijmy, że obowiązujący współcześnie w Polsce program lekowy nie daje możliwości łącznego stosowania immunoterapii z TKI w I linii leczenia systemowego chorych na rozsianego raka nerkowokomórkowego” — argumentuje onkolog kliniczny.

Możliwości drugiej linii leczenia

Dominujące w tym wskazaniu znaczenie kabozantynibu (CABO) wśród TKI udowodniono w badaniu METEOR3,4. Lek w porównaniu do ewerolimusu, jako ówczesnego standardu leczenia II linii chorych na RCC, daje wyraźną przewagę. „Dzieje się tak w odniesieniu do PFS, wydłużenia czasu całkowitego przeżycia (OS). Różnica na korzyść CABO występuje niezależnie od tego, jak bardzo zaawansowana jest choroba nowotworowa (masa guza, liczba lokalizacji zajętych zmianami przerzutowymi), czy chory uprzednio otrzymał jedną, czy dwie linie terapii z wykorzystaniem TKI, i od kategorii rokowniczej według IMDC, do której pacjent został zakwalifikowany” — wymienia dr hab. Jakub Żołnierek.

„Co więcej, dowiedziono, że jest to lek, który przełamuje oporność na leczenie starszymi przedstawicielami tej klasy terapeutycznej” — dodaje.

Lekiem antyangiogennym, dedykowanym niszowej populacji pacjentów, u których występuje małe zaawansowanie choroby nowotworowej, gdy nie ma przerzutów do wątroby lub kośćca, jest aksytynib. To niejako „drugi biegun” spektrum aktywności TKI w stosunku do kabozantynibu i silne rozgraniczenie pomiędzy wskazaniami do stosowania dwóch leków z tej samej klasy terapeutycznej.

„Niwolumab stosowany w monoterapii i porównany do ewerolimusu wykazał, że jest lekiem o dużo wyższym potencjale, jeśli chodzi o zdolność generowania odpowiedzi obiektywnych z odsetkiem sięgającym 25 proc. Korzystnie wpływa na wydłużenie czasu całkowitego przeżycia, ale dotyczy to raczej chorych, u których choroba ma niższą dynamikę. W przypadku dynamicznego wzrostu guza wyższą aktywnością cechuje się kabozantynib i niwolumab stosowane na etapie II i III linii leczenia w formie monoterapii” — podkreśla dr hab. Jakub Żołnierek.

W tej sytuacji klinicznej ewerolimus w badaniu rejestracyjnym RECORD-15 wykazał aktywność dużo niższą — na poziomie 2 proc. obiektywnej odpowiedzi, PFS — rzędu niespełna pół roku i medianą OS wynoszącą ok. roku. „Badanie to miało jednak specyficzną konstrukcję i lek z rzadka stosowano w II linii leczenia. Generalnie zaleca się podawanie ewerolimusu w III, IV i V linii leczenia systemowego chorych na raka nerkowokomórkowego. Należy jednak w tym miejscu podkreślić, że refundacja farmakoterapii sekwencyjnej chorych na RCC w Polsce dotyczy tylko trzech linii leczenia” — komentuje onkolog.

Postępowanie zależne od typu rozsiewu nowotworu

Algorytm wyboru leczenia systemowego w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym (aRCC) w przypadku rozsiewu oligometastatycznego (mRCC), tj. obejmującego nie więcej niż dwie-trzy lokalizacje przerzutowe, wskazuje na próbę leczenia miejscowego jako postępowanie z wyboru.

„Należy w takich przypadkach rozważyć leczenie operacyjne z resekcją wszystkich identyfikowanych ognisk chorobowych bądź ich stereotaktyczne naświetlenie — wtedy np. z opcją adjuwantowego, czyli uzupełniającego, wykorzystania pembrolizumabu we wlewach dożylnych stosowanych przez 1 rok. Jest to postępowanie szczególnie wartościowe w przypadku stwierdzenia choćby w jednej ze zmian utkania sarkomatycznego” — zauważa specjalista.

Jeśli jednak zostanie stwierdzony rozsiew, który nie może być poddany leczeniu miejscowemu, trzeba wykorzystać farmakoterapię. „Wybór schematu leczenia powinien wówczas uwzględniać grupę rokowniczą według IMDC, dynamikę choroby nowotworowej oraz ewentualnie obecność komponentu mięsakowego lub wysoce odróżnicowanego (stopień złośliwości G2 według skali Fuhrman). W sytuacji, gdy chory znajduje się w grupie o rokowaniu pośrednim lub niekorzystnym, nie widzimy u niego konieczności indukowania szybkiej odpowiedzi na leczenie, a guz wykazuje cechy różnicowania mięsakowego, optymalnym wyborem wydaje się być immunoterapia skojarzona IPI+NIVO” — stwierdza dr hab. Jakub Żołnierek.

Jeżeli natomiast w guzie nie stwierdza się utkania sarkomatycznego, mamy do czynienia z masywnym, pełnoobjawowym i dynamicznie rosnącym rozsiewem, dla chorego należy wybrać leczenie z wykorzystaniem TKI — w tej sytuacji optymalnie TKI skojarzonego z immunoterapią.

„Niemniej wobec braku dostępności do takich schematów terapeutycznych w Polsce sięgamy po monoterapię TKI: dla rokowania korzystnego IMDC — sunitynib lub pazopanib, dla chorego z grupy rokowania pośredniego bądź niekorzystnego — kabozantynib” — dodaje ekspert.

W warunkach polskich wygląda to nieco inaczej. Choć nie ma różnic w podejściu do oligorozsiewu, należy cały czas rozpatrywać opcję leczenia miejscowego z wykorzystaniem terapii adjuwantowej.

Ograniczanie ryzyka nawrotu — zastosowanie terapii uzupełniającej

Leczenie systemowe raka nerkowokomórkowego zostało rozszerzone o możliwość wykorzystania pembrolizumabu w opcji leczenia adjuwantowego, a więc uzupełniającego.

„Jeśli po rozpoznaniu guza nerki podjęliśmy leczenie o założeniu radykalnym i stwierdzamy, że ze względu na rozmiar guza, jego lokalizację lub naciek na struktury dobrze unaczynione, zajęcie regionalnych węzłów chłonnych, wyższy stopień złośliwości histologicznej lub obecność utkania mięsakowego istnieje ryzyko, iż jeszcze przed usunięciem zmiany komórki nowotworowe mogły się z niej wymknąć, rozproszyć w organizmie, osiąść i — w bliższej bądź dalszej przyszłości — dać początek nawrotowi w postać rozsiewu, należy rozważyć zastosowanie leczenia uzupełniającego” — tłumaczy onkolog.

Celem tego leczenia jest zmniejszenie ryzyka nawrotu. Przez lata poszukiwano skutecznej metody zapobiegania nawrotom. Przeprowadzono szereg testów klinicznych z tzw. cytokinami (jak interferon alfa — wykorzystywany kiedyś w formie immunoterapii starej generacji w leczeniu rozsiewu raka nerki) oraz lekami ukierunkowanymi molekularnie o aktywności anty-angiogennej (TKI), ale bez powodzenia. Efekt był żaden, a nawet odwrotny od oczekiwanego. Pacjenci poddani takiemu leczeniu mieli często nawroty choroby, podczas gdy toksyczność leczenia negatywnie wpływała na jakość życia, a nawet czas przeżycia okazywał się krótszy niż w grupie poddanej tylko obserwacji.

„Wszystko zmieniło się, gdy w leczeniu uzupełniającym zastosowano pembrolizumab. Okazało się, że podanie leku stymulującego układ immunologiczny do aktywnego patrolowania organizmu w poszukiwaniu komórek nowotworowych oraz stymulującego go do ich zwalczania może zmienić niepokojące statystyki” — mówi specjalista.

Ocena pembrolizumabu w badaniu Keynote 564

Do badania rejestracyjnego Keynote 564 z pemrolizumabem w roli leczenia adjuwantowego chorych na raka nerki włączono pacjentów ze stwierdzanymi zdefiniowanymi czynnikami nawrotu choroby nowotworowej o tym punkcie wyjścia.

„Byli to chorzy o zaawansowaniu guza pierwotnego w skali TNM (ang. tumour-node-metastasis): z cechą przynajmniej T2 i wysokim stopniem złośliwości histologicznej w skali Fuhrman (G4), każdy przypadek zaawansowania guza pierwotnego T3-T4, każdy przypadek zajęcia regionalnych węzłów chłonnych (tzw. cecha N+) — niezależnie od cechy T i G oraz specyficzna grupa chorych z tzw. oligorozsiewem, tj. obecnością nielicznych przerzutów odległych, które udało się usunąć chirurgicznie wraz z guzem pierwotnym (tzw. populacja M1 NED — od ang. no evidence of disease). Są to tzw. grupy o średniowysokim i wysokim ryzyku nawrotu” — wyjaśnia dr hab. Jakub Żołnierek.

W badaniu Keynote 564 wykazano, że zastosowanie pembrolizumabu w porównaniu do placebo skutkuje zmniejszeniem ryzyka nawrotu choroby nowotworowej lub śmierci o ok. 30 proc., wydłużeniem mediany czasu wolnego od choroby oraz wydłużeniem czasu całkowitego przeżycia osób poddanych immunoterapii adjuwantowej.

„Jest to leczenie tym bardziej efektywne i dające względnie większe korzyści, im choroba jest bardziej agresywna i zaawansowana. Wówczas przewaga immunoterapii nad obserwacją (w badaniu rejestracyjnym — stosowaniem placebo) jest dużo wyższa. Wiemy dziś, że immunoterapia stosowana przez okres ok. 1 roku uzupełniająco względem leczenia operacyjnego ma korzystny wpływ na czas całkowitego przeżycia. Istotny jest również fakt, że immunoterapia jest wysoce skuteczna w zapobieganiu nawrotom u pacjentów, u których w guzie pierwotnym stwierdzono komponent mięsakowy” — precyzuje onkolog.

Działania niepożądane immunoterapii adjuwantowej

U ok. 18 proc. pacjentów z RCC leczenie uzupełniające pembrolizumabem musi być przerwane z powodu działań niepożądanych związanych z terapią. U jednej piątej chorych są to działania mogące zagrozić ich bezpieczeństwu, wymagają więc poważniejszej interwencji.

„Działania niepożądane generowane przez immunoterapie pojawiają się zwykle w pierwszych kilku miesiącach od wprowadzenia leczenia. W tym okresie powinniśmy czujnie obserwować pacjenta, by móc zareagować, gdy będzie to konieczne, celem bezpiecznego przeprowadzenia go przez proces rocznej immunoterapii. Leczenie to, pomimo pewnej uciążliwości, nie wpływa negatywnie na jakość życia” — wyjaśnia dr hab. Jakub Żołnierek.

U kilku procent pacjentów skutki niepożądane — jako przejaw toksycznego działania leku — mogą osiągnąć znaczne natężenie. „Dlatego ten fakt należy wziąć pod uwagę, a kwalifikację do leczenia prowadzić ostrożnie i rozważnie. Ważną rolę odgrywa tu także właściwa edukacja pacjenta w kwestii objawów mogących świadczyć o rozwijających się działaniach niepożądanych leczenia oraz sposobie reagowania w przypadku ich pojawienia się” — mówi ekspert.

Jest to tym bardziej istotne, że pembrolizumab stosowany jest tu jako leczenie uzupełniające, podawane „na wszelki wypadek”, u części chorych niepotrzebnie. „Nie mamy bowiem możliwości udokumentowania istnienia drobnych ognisk nowotworowych w organizmie ani wykluczenia ich obecności. W tej sytuacji bezpieczeństwo leczenia pozostaje bezwzględnym priorytetem” — wskazuje dr hab. Jakub Żołnierek.

Polska specyfika stopowania opcji terapeutycznej

Ważne są tu także względy formalne. „Otóż zastosowanie immunoterapii pembrolizumabem w opcji adjuwantowej bardzo komplikuje, a wręcz uniemożliwia ponowne wykorzystanie immunoterapii na etapie ewentualnego rozsiewu. Polski program lekowy uniemożliwia bowiem zastosowanie immunoterapii na którymkolwiek z etapów leczenia rozsiewu, jeżeli była ona stosowana wcześniej, np. jako leczenie uzupełniające — tym bardziej gdy nie odniosła oczekiwanego skutku, nie zapobiegając nawrotowi choroby” — zauważa onkolog.

I przypomina: „Zawsze musimy poinformować pacjenta, że w przypadku nawrotu choroby nowotworowej będziemy mogli wykorzystać tylko leki ukierunkowane molekularnie — głównie TKI. Opcje są bardzo rozbudowane i atrakcyjne pod kątem efektywności klinicznej oraz bezpieczne do stosowania. W doświadczonych rękach to potężne narzędzie terapeutyczne, umożliwiające długotrwałą kontrolę nad chorobą nowotworową, z uwzględnieniem wsparcia ze strony lekarzy specjalności zabiegowych czy radioterapeutów — na różnych etapach postępowania. Ale ostatecznie pacjent musi zdecydować, czy akceptuje opisane wyżej zagrożenia w myśl zasady, że „lepiej zapobiegać nawrotowi RCC niż go leczyć” — podsumowuje dr hab. Jakub Żołnierek.

Piśmiennictwo:

1. R.J. Motzer, B.I. Rini, D.F. McDermott, et al.: CheckMate 214 investigators. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: extended follow-up of efficacy and safety results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019; 20(10): 1370-1385, doi: 10.1016/S1470-2045(19)30413-9, indexed in Pubmed: 31427204.
2. T.K Choueiri, C. Hessel, S. Halabi, et al.: Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur. J. Cancer 2018; 94: 115-125, doi: 10.1016/j.ejca.2018.02.012, indexed in Pubmed: 29550566.
3. T.K. Choueiri, B. Escudier, T. Powles, et al.: METEOR investigators. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 917-927, doi: 10.1016/S1470— 2045(16)30107-3, indexed in Pubmed: 27279544.
4. D. Cella, B. Escudier, N.M. Tannir, et al.: Quality of life outcomes for cabozantinib versus everolimus in patients with metastatic renal cell carcinoma: METEOR phase III randomized trial. J. Clin. Oncol. 2018; 36(8): 757-764, doi: 10.1200/JCO.2017.75.2170, indexed in Pubmed: 29377755.
5. R.J. Motzer R, B. Escudier, S. Oudard, et al.: RECORD-1 Study Group. Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 2010; 116(18): 4256-4265, doi: 10.1002/cncr.25219, indexed in Pubmed: 20549832.

CMX-PL-001648