Przegląd terapii w leczeniu czerniaka

Czerniak (melanoma) to złośliwy nowotwór skóry wywodzący się z komórek barwnikowych (melanocytów), których zadaniem jest produkcja barwnika skóry. Znakomita większość czerniaka charakteryzuje miejscowe zaawansowanie zmiany, a niewielki odsetek pacjentów jest pierwotnie diagnozowana w stadium zaawansowania regionalnego czy uogólnienia choroby nowotworowej. 

Jeżeli mamy do czynienia ze zmianą o grubości poniżej 1 mm bez owrzodzenia, 10-letnie przeżycie wynosi 97 proc., jednak drastycznie spada wraz zaawansowaniem głębokości nacieku.

Czynniki ryzyka

Oprócz powszechnie znanych czynników ryzyka, takich jak: ekspozycja na promieniowanie UV, jasny fenotyp skóry czy występowanie czerniaka w rodzinie, warto wspomnieć także o pacjentach przyjmujących leki immunosupresyjne oraz osobach, które cierpią na zespół znamion atypowych. 

Dla pacjentów, u których choroba została wykryta we wczesnym stadium, rokowania są pomyślne. Forma leczenia czerniaka jest zależna od  stopnia zaawansowania w chwili rozpoznania, zajęcia węzłów chłonnych oraz obecności przerzutów odległych. 

Pierwszym krokiem jest usunięcie zmiany z adekwatnym marginesem tkanek – zależnym od wyjściowej głębokości naciekania. Następnie wykonywana jest biopsja węzła wartowniczego – to pierwszy węzeł chłonny na drodze spływu chłonki z miejsca objętego procesem nowotworowym. 

W zależności od wyników biopsji, podejmowana jest decyzja o limfadenektomii (usunięciu węzłów chłonnych) lub rozpoczęciu innej formy terapii. 

Chemioterapia, radioterapia i immunoterapia nie mają udowodnionego znaczenia jako pooperacyjne leczenie uzupełniające. Jedynie interferon a2b w wysokich dawkach jest stosowany w grupie pacjentów o wysokim ryzyku nawrotu. 

Nowe badania, skuteczne terapie

W przypadku pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą nowotworową, postępy w immunoterapii i terapii ukierunkowanej doprowadziły do znacznej poprawy wskaźników odpowiedzi i przeżycia u pacjentów z przerzutowym czerniakiem. 

W Szwajcarii prowadzony jest obecnie projekt oceniający korzyści stosowania nowych terapii w tej grupie pacjentów.

Jest to retrospektywna, wieloośrodkowa analiza 395 pacjentów z zaawansowanym czerniakiem, leczonych standardową chemioterapią, inhibitorami punktu kontrolnego i inhibitorami kinazy w okresie od stycznia 2008 r. do grudnia 2014 r. 

Przeżycia 1- roczne u 69 chorych leczonych inhibitorami punktu kontrolnego IT (immunotherapy – immunoterapia ):

• 50 proc. u pacjentów leczonych TT (targeted therapy – terapia celowana,

• 85 proc. w grupie IT + TT, 

• 38 proc. u pacjentów leczonych standardową chemioterapią.

 

Średni całkowity czas przeżycia po pierwszym leczeniu systemowym w całej kohorcie badanej wyniósł 16,9 miesiąca. 

Średnia mediana przeżycia u pacjentów leczonych z użyciem inhibitora kinazy lub kinazy to 14,6 miesiąca w okresie od 2008 do 2014 roku. Autorzy badania zauważyli także znaczną poprawę tej statystyki: w porównaniu z pacjentami leczonymi standardową chemioterapią w latach 2008-2009, średnia mediana przeżycia wyniosła 7,4 miesięcy. 

Średnia mediana przeżycia 61 chorych z przerzutami do mózgu na etapie IV wynosiła 8,1 – w porównaniu do 12,5 miesiąca u pacjentów bez etapu IV

Odnotowano też znaczne skrócenie czasu hospitalizacji w porównaniu z pacjentami leczonymi chemioterapią. Terapia inhibitorami kinazy poza badaniami klinicznymi znacznie poprawia średnią medianę przeżycia, a wyniki są zgodne z opublikowanymi prospektywnymi danymi testowymi. 

Warto też przywołać norweską pracę z 2015 roku, dotyczącą oceny skuteczności stosowania siedmiu leków u chorych z zaawansowanym stadium czerniaka. Ocenie poddano : cobimetinib, dabrafenib, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab, trametinib i vemurafenib. 

Kliniczne punkty końcowe to przeżycie całkowite, przeżycie bez progresji choroby, jakość życia związana ze zdrowiem i poważne zdarzenia niepożądane. Na podstawie opracowania 17 randomizowanych analiz, badacze doszli do wniosku, że w przypadku całkowitego przeżycia: Nivolumab i pembrolizumab w monoterapii oraz nivolumab w skojarzeniu z ipilimumabem, vemurafenib w skojarzeniu z cobimetynibem i dabrafenibem w skojarzeniu z trametinibem wydają się mieć większe prawdopodobieństwo dobrego działania, niż inne dostępne strategie leczenia. 

W odniesieniu do przeżycia bez progresji, najlepsze wydaje się połączenie Dabrafenibina z trametinibem i wemurafenibem w skojarzeniu z cobimetynibem. Za jakość życia związaną ze zdrowiem: dowody z porównania parami w czterech interwencjach wykazały lepszą jakość życia w grupach interwencyjnych. W przypadku poważnych działań niepożądanych naukowcom nie udało się ustalić różnic między strategiami leczenia. Jednak pembrolizumab i nivolumab wydają się mieć większe prawdopodobieństwo wystąpienia mniej poważnych zdarzeń niepożądanych.

 

Materiały źródłowe: 

• Multicenter, real-life experience with checkpoint inhibitors and targeted therapy agents in advanced melanoma patients in Switzerland 
• Krajowy Rejestr Nowotworów 
• A Health Technology Assessment of the New Drugs for Inoperable or Metastatic Malignant Melanoma Patients