Zaskakująco dobre wyniki celowanego leczenia pacjentów z AML

Prof. Richard M. Stone z Dana-Farber Cancer Institute w Bostonie przedstawił wyniki zastosowania nowego leku — midostauryny w ostrej białaczce szpikowej. Midostauryna działa jako inhibitor wielu enzymów, w tym produktu zmutowanego genu FLT3. W podwójnie zaślepionym badaniu z randomizacją porównywano skuteczność standardowej chemioterapii z dodaną midostauryną bądź placebo. Pierwotnym punktem końcowym badania było całkowite przeżycie. Do badania zakwalifikowano 717 osób w wieku od 18 do 60 lat. 

Zaobserwowano istotne średnie wydłużenie przeżycia w grupie otrzymującej dodatkowe leczenie (74,7 miesiąca vs 26 miesięcy). Średni czas do nawrotu, zgonu bądź nieuzyskania remisji wynosił 8 miesięcy w grupie leczonej dodatkowo midostauryną w porównaniu do 3 miesięcy u osób otrzymujących standardową terapię. Badacze wskazują, że u osób chorujących na ostrą białaczkę szpikową, będących nosicielami mutacji w genie FLT3 midostauryna dodana do standardowej chemioterapii poprawia przeżycie. Dr Stone wskazuje na konieczność rozszerzenia badania na inne grupy pacjentów cierpiących na AML.

Korzyści z dodania retuksymabu do standardowej chemioterapii

Dr Sébastien Maury ze Szpitala Henri Mondor w Créteil we Francji zaprezentował wyniki pracy francusko-szwajcarskiej grupy badawczej porównującej skuteczność terapii z dodaniem rytuksymabu w CD 20-dodatniej, Bh-ujemnej ostrej białaczce limfoblastycznej z komórek typu B. Lek ten wykazał już znaczną skuteczność w terapii chłoniaków z komórek typu B, chłoniaka Burkitta czy przewlekłej białaczki limfoblastycznej. 

Rytuksymab działa poprzez wiązanie z antygenem CD 20 występującym na wielu typach komórek nowotworowych, w tym u 30-40 proc. chorych na ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek typu B. Obecność tego antygenu wiązana jest z gorszą prognozą. 

W badaniu zastosowano u tych pacjentów standardową chemioterapię z losowo dodanym leczeniem rytuksymabem bądź placebo. Zrekrutowani chorzy w wieku 18-59 lat mieli świeżo rozpoznaną białaczkę i nie byli wcześniej leczeni. Obecność antygenu CD 20 stwierdzano przy istnieniu ponad 20 proc. blastów w biopsji szpiku. Pierwotnym punktem końcowym był czas przeżycia bez niekorzystnych zdarzeń medycznych. 

Po 30-miesięcznej obserwacji odnotowano mniej wznów wśród chorych otrzymujących dodatkowe leczenie rytuksymabem (18 proc. vs 30,5 proc. w grupie kontrolnej). Ponadto 65 proc. chorych leczonych rytuksymabem osiągnęło 2-letnie przeżycie bez niekorzystnych zdarzeń medycznych w porównaniu z 52 proc. w grupie kontrolnej. Lek był dobrze tolerowany. Wyniki badania wskazują na potencjalne korzyści, tj. istotną poprawę długości przeżycia i mniejszą liczbę zdarzeń niepożądanych po dodaniu rytuksymabu. 

Zastosowanie doustnego inhibitora proteasomu w nawrotowym szpiczaku

Dr Philippe Moreau z drugiego ośrodka francuskiego, Uniwersytetu w Nantes, przedstawił na kongresie wyniki badania nad skutecznością iksazomibu w terapii łączonej z lenalidomidem i deksametazonem w nawrotowym bądź opornym szpiczaku mnogim. Iksazomib działa jako inhibitor proteasomu, a ta grupa leków jest często skuteczna w leczeniu pomocniczym chorych na szpiczaka mnogiego. Ponieważ lenalidomid oraz deksametazon mogą być podawane w tabletkach, zainicjowano prace nad inhibitorem proteasomu w formie doustnej (dotychczas podawano go podskórnie lub dożylnie). 

722 pacjentów z opornym bądź nawrotowym szpiczakiem zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej standardowe doustne leczenie oraz dodatkowo cotygodniowo placebo bądź iksazomib. Pacjenci byli też podzieleni pod względem otrzymywania wcześniej terapii inhibitorami proteasomu. Wyniki były oceniane według międzynarodowych kryteriów przez niezależny komitet ekspertów. Leczenie prowadzono do czasu progresji choroby bądź wystąpienia nieakceptowalnych działań niepożądanych. 

W grupie otrzymującej dodatkowo inhibitor proteasomu terapia trwała 20,6 miesiąca, zaś w grupie otrzymującej placebo — 14,7 miesiąca. Takie objawy niepożądane, jak mdłości, wysypka, trombocytopenia występowały nieznacznie częściej (68 vs 61 proc.) w grupie leczonej iksazomibem. Nie odnotowano incydentów sercowo-naczyniowych ani nefrotoksyczności, tylko niewielką liczbę neuropatii obwodowych. 

Ogólnie to połączenie leków zostało uznane za korzystne w leczeniu opornych postaci szpiczaka mnogiego, wydłużając czas do progresji choroby oraz poprawiając czas do odpowiedzi na leczenie. Amerykańska Food and Drug Administration zarejestrowała iksazomib w Stanach Zjednoczonych. 

Skuteczność przeciwciała monoklonalnego w szpiczaku mnogim

O zastosowaniu innej substancji — daratumumabu — również w połączeniu z lenalidomidem oraz deksametazonem w leczeniu chorych na opornego szpiczaka mnogiego mówił też dr Torben Plesner z Vejle Hospital, University of Southern Denmark. Daratumumab jest pierwszym, eksperymentalnym przeciwciałem monoklonalnym zastosowanym w terapii szpiczaka mnogiego. Jest on ludzkim przeciwciałem skierowanym przeciwko antygenom CD 38 znajdującym się na komórkach szpiczaka. Lek ma dwojakie działanie na komórki szpiczaka — bezpośrednie oraz przez aktywowanie układu dopełniacza i komórek NK. Podkreśla się też jego ważną funkcję immunomodulującą. 

W badaniach I i II fazy oceniano profil bezpieczeństwa i skuteczność daratumumabu u pacjentów z opornymi na leczenie bądź nawrotowymi postaciami choroby. W badaniu otwartym II fazy wzięło udział 32 chorych otrzymujących oprócz standardowego leczenia cotygodniowe dawki daratumumabu. Następnie lek podawany był w odstępach dwutygodniowych i miesięcznych. Leczenie było kontynuowane do czasu progresji choroby bądź wystąpienia nieakceptowalnych działań niepożądanych. 

10 chorych zrezygnowało z udziału w badaniu z powodu takich działań niepożądanych, jak leukopenia, kaszel, biegunka czy kurcze mięśniowe. Nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych, 56 proc. pacjentów miało działania niepożądane związane z wlewem substancji. Całkowitą odpowiedź na leczenie uzyskano u 81 proc., a u 63 proc. była ona oceniona jako bardzo dobra. Przeżycie wolne od progresji w dotychczasowej, 18-miesięcznej obserwacji wynosi 72 proc., a całkowite przeżycie 90 proc. Daratumumab w połączeniu ze standardowym leczeniem lenalidomidem i deksametazonem został uznany za terapię bezpieczną i potencjalnie skuteczną. Planowane są badania III fazy. 

Przełomowy inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona 

Przewlekła białaczka limfocytowa występuje głównie u osób starszych, z wieloma chorobami współistniejącymi. Dotychczas stosowanym lekiem pierwszego rzutu u tych chorych był chlorambucyl. Alessandra Tedeschi z Azienda Ospedaliera Ospedale Niguarda Ca’ Granda w Mediolanie przedstawiła wyniki badania III fazy porównującego skuteczność nowego leku — ibrutynibu z chlorambucylem w leczeniu ponad 65-letnich chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Ibrutynib jest pierwszym z nowej klasy leków — inhibitorów kinazy tyrozynowej Brutona, skierowanych przeciwko komórkom nowotworowym wywodzącym się z limfocytów B. 

Do wieloośrodkowego badania zaangażowano 269 chorych, dotychczas nieotrzymujących leczenia z powodu białaczki. Ibrutynib lub chlorambucyl zostały podane w 12 cyklach leczenia. Wyniki wykazują, że w grupie leczonej nowym lekiem udało się uzyskać 18-miesięczny okres przeżycia bez progresji u aż 93,9 proc. chorych w porównaniu z 44,8 proc. wśród chorych leczonych standardowo. Całkowite 24-miesięczne przeżycie uzyskano u 97,8 proc. chorych leczonych ibrutynibem i 85,3 proc. leczonych chlorambucylem. Nowy lek poprawiał też funkcje szpiku, co jest bardzo istotne w tym schorzeniu. 

Lepsze wyniki rozszerzonego schematu postępowania 

Informację o zwiększeniu skuteczności terapii w opornej postaci przewlekłej białaczki szpikowej podał dr Andrew D. Zelenetz z Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku. Przedstawił on wyniki randomizowanego badania III fazy z kontrolą placebo, w którym oceniano skuteczność idelalisibu dodanego do standardowego leczenia bendamustyną i rytuksymabem u chorych na oporną bądź nawrotową białaczkę limfoblastyczną. Do badania zaangażowano 416 chorych. Połowa otrzymywała standardowe leczenie plus idelalisib dwa razy dziennie, a druga połowa standardowe leczenie i placebo. Zastosowano łącznie 6 cykli leczenia do czasu progresji choroby bądź pojawienia się działań niepożądanych nieakceptowanych przez chorego. 

Ze względu na wyjątkowo korzystne rezultaty badanie zostało przerwane, a wyniki opublikowano przed ukończeniem próby. Specjalistyczne analizy wykazały, że czas przeżycia bez progresji choroby wyniósł 23 miesiące w grupie leczonej nową substancją w porównaniu z 11 miesiącami w grupie placebo. Całkowite przeżycie również było lepsze w grupie leczonej idelalisibem. Najczęstszymi z odnotowanych działań niepożądanych były niedokrwistość i leukopenia. Badanie wskazuje, że dodanie idelalisibu do schematu bendamustyna-rytuksymab poprawia wyniki i zmniejsza ryzyko progresji choroby oraz zgonu u osób z oporną i nawracającą postacią białaczki limfoblastycznej. 

Czy uda się wyregulować cykle śmierci komórkowej?

Dr Stephan Stilgenbauer z University of Ulm w Niemczech zaprezentował wyniki zastosowania preparatu venetoclax u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Działanie tego preparatu polega na hamowaniu białka BCL-2 odpowiedzialnego za regulowanie naturalnych cykli śmierci komórkowej. Nieprawidłowa funkcja tego białka w przewlekłej białaczce limfoblastycznej prowadzi do akumulacji komórek nowotworowych. 

W badaniach I fazy wśród chorych leczonych venetoclaksem uzyskano 77-procentową odpowiedź wśród pacjentów z nawrotową bądź oporną postacią przewlekłej białaczki limfocytowej. W badaniach II fazy zrekrutowano chorych z delecją na chromosomie 17p, uważaną za znacznie pogarszającą prognozę i odpowiedź na leczenie. 107 chorych z opornymi postaciami białaczki przyjmowało lek w monoterapii. Ocena stanu chorych była przeprowadzana przez niezależną komisję po ukończeniu 36 tygodni terapii, dalszym postępie choroby bądź po zakończeniu udziału w próbie. 

Całkowitą odpowiedź na leczenie uzyskano u 79,4 proc., a u 84,7 z tych osób odpowiedź utrzymywała się po 12 miesiącach. U ponad 20 proc. chorych po leczeniu nie wykrywano komórek białaczkowych, a ponad 10 proc. osiągnęło tzw. głęboką odpowiedź, to znaczy w badaniu szpiku nie miało wykrywalnych zmian lub jedynie minimalne. Dotychczas nie obserwowano takiej odpowiedzi u osób z tą postacią choroby. 4 osoby zmarły w trakcie leczenia z powodu działań niepożądanych leku, a 7 z powodu progresji choroby. Dostępne dane wskazują, że w grupie szczególnie obciążonych chorych z delecją 17p venetoclax daje możliwość skutecznej terapii.

Ruksolitynib na mielofibrozę i czerwienicę prawdziwą 

Badania III fazy COMFORT-II potwierdziły wpływ pięcioletniego leczenia ruksolitynibem na poprawę przeżycia całkowitego pacjentów z mielofibrozą. Analiza obejmowała chorych poddanych terapii ruksolitynibem, którzy wcześniej otrzymywali najlepsze dostępne leczenie. Badanie dowiodło, że dzięki zastosowaniu ruksolitynibu u 33 proc. pacjentów zaobserwowano zmniejszenie ryzyka zgonu. U ponad połowy pacjentów z mielofibrozą (53,4 proc.) wystąpiło znaczne pomniejszenie wielkości śledziony (≥35 proc.), a korzystny efekt podawania leku utrzymywał się przez wydłużony czas (mediana działania leku wyniosła 3,2 lata). 

Z kolei w badaniu III fazy RESPONSE 2 przeprowadzanym w grupie pacjentów z czerwienicą prawdziwą, poddanych leczeniu ruksolitynibem, osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy. Uzyskane wyniki potwierdzają, iż u pacjentów z tą chorobą (w tym wykazujących oporność lub nietolerancję na leczenie hydroksymocznikiem, u których nie występowało powiększenie śledziony) utrzymano kontrolę nad wartościami hematokrytu bez konieczności wykonywania zabiegów flebotomii (upustów krwi). Profil bezpieczeństwa ruksolitynibu w przeprowadzonym badaniu był zbieżny z wykazanym w badaniach wcześniejszych. Pełne wyniki badania RESPONSE 2 nadal są przedmiotem oceny.