Cukrzyca a proces uszkodzeń nerwów obwodowych

Nieprawidłowa glikemia początkowo uszkadza włókna czuciowe najdłuższych nerwów obwodowych, będąc przyczyną zaburzeń czucia, parestezji, jak również bólu w obrębie stóp, a następnie rąk. Objawy uszkodzenia włókien ruchowych pojawiają się dużo później w przebiegu cukrzycy.

Prawdopodobnie wrażliwość włókien czuciowych nerwów obwodowych wynika z lokalizacji zwojów nerwów rdzeniowych, które znajdują się na zewnątrz bariery krew-mózg, podobnie jak obwodowe receptory czuciowe. Neurony ruchowe natomiast rozpoczynają się w rogach przednich rdzenia pod osłoną tej bariery.

Nieprawidłowa glikemia (już w stadium przedcukrzycowym) początkowo uszkadza cienkie włókna niezmielinizowane, będące włóknami autonomicznymi i przewodzące informację z mechanoreceptorów oraz z receptorów czucia temperatury. Uszkodzenie włókien niezmielinizowanych skutkuje uciążliwymi dolegliwościami bólowymi i przeczulicą, występującymi u 25-50 proc. chorych na cukrzycę.

Cukrzyca - klasyczne leki przeciwbólowe mało skuteczne

Typową cechę bólu neuropatycznego stanowi zła reakcja na standardowe leczenie przeciwbólowe.

Farmakoterapia bólu neuropatycznego obejmuje leki przeciwpadaczkowe, tj. pregabalinę i gabapentynę, leki trójcykliczne oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny/noradrenaliny. Jako leczenie drugiej linii proponuje się słabe lub silniejsze opioidy. Skuteczność dotychczas stosowanych leków w bólu neuropatycznym określa się na ok. 50 proc.

Istnieją dowody doświadczalne na skuteczność metforminy w leczeniu bólu neuropatycznego.

Mechanizm przeciwcukrzycowego działania metforminy

Metformina jest oczywiście szeroko stosowana w leczeniu cukrzycy typu 2, a także zalecana w stanie przedcukrzycowym.

Metformina obniża stężenie glukozy w surowicy poprzez hamowanie glukoneogenezy w wątrobie, aktywacji kinazy białkowej aktywowanej AMP (adenosine monophosphate kinase, AMPK) w sposób zależny od kinazy wątrobowej B1 (LKB1) oraz poprzez zwiększony wychwyt glukozy w mięśniach szkieletowych i hepatocytach.

Aktywacja AMPK reguluje kluczowe enzymy zaangażowane w metabolizm oraz transkrypcję genów, m.in. hamuje ssaczy cel kompleksu rapamycyny 1 (mTORC1). Kompleks mTORC1 inicjuje translację białek kluczowych dla cyklu komórkowego poprzez fosforylację kinazy rybosomalnej p70S6 (ribosomal protein p70S6 kinase 1, p70S6K1) oraz białka wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 4E (Eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1, 4E-BP1). Hamowanie forylacji rybosomalnego białka p70S6K1 zapobiega aktywacji ścieżki sygnałowej kinazy 3-fosfatydyloinozytolu i kinazy białkowej AKT (PI3K-AKT).

Obserwacje z badań na zwierzętach

Kontrolując translację białek, mTORC1 reguluje aktywność neuronów czuciowych obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego. Postuluje się, że szlak ten ma udział w działaniu przeciwbólowym metforminy.

W dość licznych badaniach doświadczalnych na zwierzętach zaobserwowano korzystny wpływ metforminy na rozwój allodynii u gryzoni, którym uszkadzano nerwy. Efekt ten utrzymywał się nawet przez 2 miesiące od odstawienia leku.

Metformina podawana gryzoniom po uszkodzeniu nerwów powodowała zmniejszenie aktywności mTORC1 oraz kinazy regulowanej zewnątrzkomórkowo (extracellular regulated protein kinase, ERK) we włóknach czuciowych. Aktywacja ERK powoduje zwiększenie pobudliwości nocyceptorów.

W hodowlach komórkowych neuronów zwojów korzeni grzbietowych i zwojów nerwu trójdzielnego, poddawanych działaniu czynnika wzrostu nerwów (NGF), obserwowano, że metformina hamowała syntezę białka wiążącego eukariotyczny czynnik inicjacji translacji 4E (4E-BP1). Obserwacje te wskazują, że metformina hamuje nieprawidłowe szlaki translacji wywołane uszkodzeniem nerwu i zmniejsza pobudliwość uszkodzonych nerwów. Podawanie metforminy zwiększa ekspresję apolipoproteiny E, z którą jest związana, z reakcjami naprawczymi.

W badaniach na zwierzętach obserwowano również, że metformina zapobiegała bólom neuropatycznym indukowanym lekami stosowanymi w chemioterapii (cisplatyną, paklitakselem i bortezomibem).

Najskuteczniejszym sposobem postępowania w polineuropatii cukrzycowej jest poprawa kontroli glikemii, ponieważ jak dotąd nie opracowano efektywnego leczenia już powstałych uszkodzeń obwodowego układu nerwowego.

Metformina zmniejsza stężenie glikemii oraz sprzyja utracie masy ciała. Z dotychczasowych badań wynika, że działa też objawowo w bólu neuropatycznym, zmniejszając allodynię.

Piśmiennictwo:

1. Feldman E.L., Nave K.A., Jensen T.S., Bennett D.L.H.: New Horizons in Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Bioenergetics, and Pain. Neuron 2017, Mar 22; 93(6): 1296-1313. doi: 10.1016/j.neuron.2017.02.005.PMID: 28334605.
2. Baeza-Flores G.D.C., Guzmán-Priego C.G., Parra-Flores L.I., Murbartián J., Torres-López J.E., Granados-Soto V.: Metformin: A Prospective Alternative for the Treatment of Chronic Pain. Front. Pharmacol. 2020, Sep 23; 11:558474. doi: 10.3389/fphar.2020.558474. eCollection 2020.PMID: 33178015.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Zapalenie przyzębia zwiększa zagrożenie chorobami sercowo-naczyniowymi

Związek między objawami depresji a chorobami sercowo-naczyniowymi