Medycyna personalizowana - jak dopasować leczenie do chorego

Oprócz dr. Wysockiego w debacie Pulsu Medycyny udział wzięli także: prof. Zbigniew Gaciong, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii WUM; prof. Waldemar Halota, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Zakaźnych i Hepatologii CM UMK w Toruniu oraz prof. Eugeniusz J. Kucharz, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Reumatologii ŚUM w Katowicach.


Kiedy po raz pierwszy zastosowali panowie w leczeniu pacjenta zasady medycyny personalizowanej?

Eugeniusz J. Kucharz: Idea medycyny personalizowanej jest właściwie od zawsze obecna w medycynie, ponieważ od zawsze lekarz podchodził do pacjenta w sposób indywidualny i zawsze stawał wobec dwóch przeciwstawnych problemów: niepowtarzalności pacjenta i jego choroby oraz diagnostyki rozumianej jako ciąg dynamicznych przybliżeń chorego siedzącego w gabinecie naprzeciwko lekarza do opisu z podręcznika. Ale dopiero ostatnie lata stwarzają rzeczywistą możliwość zastosowania indywidualizacji leczenia pacjenta. Przykładem medycyny personalizowanej jest w jakimś stopniu dobór terapii biologicznej dla chorego na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS).

Zbigniew Gaciong: Choroby są podobne, ale pacjenci różni i inaczej chorują, a my wiemy już coraz więcej, dlaczego tak się dzieje. Zasada wyboru leku dla konkretnego pacjenta jest już stosowana, czego przykładem są m.in. leki na nadciśnienie. Wybierając odpowiedni preparat dla konkretnego pacjenta, kierujemy się wysokością jego ciśnienia, ale wiemy też, że niektóre leki są u niego bardziej skuteczne, a inne mniej, i to nie ze względu na wskazania i przeciwwskazania, ale np. uwarunkowania genetyczne. Przykładem jest mniejsza skuteczność inhibitorów ACE u osób rasy czarnej. Wydaje mi się jednak, że mówiąc o medycynie personalizowanej mamy na myśli przede wszystkim nowe podejście, wynikające z rozszyfrowania ludzkiego genomu. Dzięki temu możemy używać nowych technologii i korzystać z wiedzy, która jeszcze niedawno była dla nas niedostępna.

Waldemar Halota: W zakaźnictwie choroba jest wypadkową cech biologicznych patogenu i człowieka. Szansę na zindywidualizowanie leczenia daje nam połączenie tego, co uda nam się dowiedzieć o patogenie, jego genomie, z wiedzą na temat pacjenta i patomechanizmu jego choroby. Mamy większą niż w innych dziedzinach medycyny możliwość indywidualizowania terapii w oparciu o osiągnięcia wirusologii. Wprowadzenie do praktyki klinicznej biologii molekularnej spowodowało, że stała się ona narzędziem codziennej praktyki lekarskiej. Nie można już diagnozować choroby bez korzystania z wyników badań molekularnych. Najpierw musimy rozpoznać zakażenie, potem podjąć decyzję terapeutyczną, co odbywa się często na podstawie wyników badań molekularnych, a następnie rozpoczynamy terapię, przy czym predyktorem do jej kontynuowania lub przerwania są wyniki tych nowoczesnych badań. Biologia molekularna jest podstawowym narzędziem w ustalaniu i przewidywaniu lekooporności. Odwołujemy się do niej również na koniec terapii, żeby stwierdzić, czy pacjent był skutecznie leczony.
W ostatnich latach w zakaźnictwie dokonał się ogromny postęp, ale czy możemy już mówić o medycynie personalizowanej? Moim zdaniem - nie, ponieważ indywidualizowanie terapii nie odbywa się jeszcze w oparciu o cechy genetyczne pacjenta.

Piotr Wysocki: Według mnie onkologia jest awangardą terapii personalizowanej w medycynie. To, że przez lata nie mogliśmy leczyć pacjentów, albo ich leczenie było mało skuteczne, doprowadziło do gwałtownego rozwoju badań molekularnych i immunologicznych nad nowotworami i molekularnymi czynnikami warunkującymi ich złośliwy przebieg. Już 20 lat temu wiedzieliśmy, że obecność określonych białek na powierzchni komórki nowotworowej świadczy o bardzo złym rokowaniu dla pacjenta, ale dopiero dzięki zdefiniowaniu roli tych białek stały się one potencjalnym celem terapii i zaczęto projektować leki, mające za zadanie łączyć się z tymi cząsteczkami, wyłączać je i przez to hamować ich wpływ na komórki nowotworowe. Przykładem są pacjentki z rakiem piersi, u których białko HER-2 (receptor błonowy) ulega nadekspresji. Rak piersi z nadekspresją HER-2 charakteryzuje się bardzo złym rokowaniem. Pomimo radykalnego leczenia operacyjnego i pooperacyjnego, często dochodziło do nawrotu choroby, szybko pojawiały się przerzuty, które prowadziły do śmierci chorej. Przełomem w leczeniu raka piersi było wprowadzenie trastuzumabu - przeciwciała monoklonalnego, które swoiście łączy się z białkiem HER-2 na powierzchni komórki nowotworowej, co w efekcie prowadzi do zablokowania funkcji tego receptora. Zastosowanie trastuzumabu w leczeniu pooperacyjnym u pacjentek z wczesnym rakiem piersi umożliwia zmniejszenie ryzyka zgonu o 30 proc. w porównaniu do wcześniej stosowanych schematów leczenia niezawierających tego leku. Postęp w onkologii dotyczy wielu różnych nowotworów, w wielu podtypach histologicznych pojawiły się nowe terapie celowane.


Co kryje się pod pojęciem medycyny personalizowanej?

WH: Na pewno nie oznacza to, że każdy człowiek jest inaczej leczony. Tak chyba nigdy nie będzie. Natomiast coraz mniej liczne stają się grupy pacjentów zbliżonych do siebie biologicznie, o podobnym przebiegu choroby, lekooporności itd. Ci pacjenci będą leczeni optymalnie. Trafność decyzji terapeutycznej nie będzie budziła wątpliwości, a toksyczność i działania niepożądane leku będą w założeniu eliminowane.

ZG: Zgodnie z definicją używaną w USA, medycyna personalizowana to "zastosowanie danych genetycznych, molekularnych w celu optymalnej opieki medycznej poprzez ułatwione wykrycie i zastosowanie nowych metod i leków oraz określenie predyspozycji chorego do poszczególnych schorzeń". Tak naprawdę chodzi o dostosowanie terapii określonej choroby do konkretnego pacjenta. Wiedząc, na co jest chory i czym go leczyć, w zależności od uwarunkowań genetycznych możemy to leczenie zmodyfikować, zmieniając np. lek lub jego dawkę.

PW: Wiemy na przykład, że u części chorych niektóre leki nigdy nie przejdą w formę aktywną, co ma związek z genetycznie uwarunkowanymi różnicami w aktywności pewnych enzymów. Medycyna personalizowana w odniesieniu do onkologii to dobór leczenia do określonego pacjenta, do zdefiniowanej na poziomie molekularnym choroby nowotworowej oraz - co najważniejsze - możliwość modyfikacji tego leczenia na podstawie pewnych cech molekularnych i analiz genetycznych, które można przeprowadzić u pacjenta w trakcie leczenia. Nowotwór jest tak niestabilnym genetycznie organizmem, że u każdego pacjenta będą zachodziły trochę inne mutacje umożliwiające komórce nowotworowej przeżycie, proliferację i nabywanie oporności na leczenie. Personalizacja w trakcie leczenia powinna umożliwiać dynamiczne reagowanie na to, co dzieje się z nowotworem (wybór najskuteczniejszej na danym etapie terapii) oraz z pacjentem (zapobieganie poważnym działaniom niepożądanym).

EK: W skrócie medycyna personalizowana to techniki identyfikowania odmienności chorego i zastosowanie u niego właściwie dobranego leku. Natomiast używając bardziej opisowej definicji, to całość działań medycznych, dopasowanych do konkretnego chorego, a w szczególności ustalenie wybranych, indywidualnych cech biologicznych chorego i stosowanie leków lub innych procedur medycznych wytworzonych z wykorzystaniem wiedzy o jego indywidualnych cechach. Takie myślenie przynosi korzyści medyczne, społeczne i ekonomiczne.


Czy mamy zatem do czynienia z konfliktem między evidence based medicine, czyli standardami postępowania terapeutycznego mającymi zastosowanie w dużych grupach chorych, ścisłymi rekomendacjami i wytycznymi stosowania leków a medycyną personalizowaną?

WH: Standardy obejmują bardzo duże populacje, natomiast rekomendacje mniejsze. W sytuacji, gdy mówimy o jednym człowieku i jednym leku, standardy oczywiście tracą rację bytu. Ale obowiązują pewne algorytmy leczenia.

EK: A ja myślę, że nie ma sprzeczności między medycyną opartą na faktach i medycyną personalizowaną. Musimy sobie jednak uświadomić, że medycyna oparta na faktach obejmuje "czyste" grupy, tzn. wyselekcjonowanych chorych. z jedną tylko chorobą. A przecież na co dzień spotykamy się z pacjentami, u których dana choroba jest wypadkową nieskończenie dużej liczby zmiennych modyfikujących ją. U nich musimy stosować często wnioskowanie pośrednie. Przykładem są chorzy na reumatoidalne zapalenie stawów z cukrzycą i zakażeniem. Nikt nie przeprowadził dotąd badań w populacji takich pacjentów, zatem to, co u nich zastosujemy, jest wnioskowaniem z naszej wiedzy o wszystkich ww. chorobach. Ale żaden standard, ani żadne rekomendacje nie zwalniają lekarza z myślenia. Mając ogólne wytyczne i świadomość ogólnych mechanizmów choroby, musimy dopasować do chorego odpowiednie leczenie. Na szczęście mamy coraz więcej narzędzi, pozwalających nam nie tylko intuicyjnie, ale obiektywnie zindywidualizować chorego.

WH: Nie zgadzam się z panem, ponieważ my rozmawiamy nie o teraźniejszości, ale o przyszłości, kiedy złożoność problemów medycznych pacjenta będzie również uwzględniana. Myślę, że tak naprawdę nie mamy jeszcze medycyny personalizowanej, choć pierwsze kroki zostały już zrobione w onkologii i zakaźnictwie. Jeżeli chcemy się nią posługiwać, to w moim odczuciu powstaje pytanie o miejsce na sztukę.

EK: Liczba zmiennych wpływających na chorobę i chorego jest tak duża, że lekarz nigdy nie będzie wiedział wszystkiego, i nigdy nie zastąpi go maszyna czy jakiś schemat. Dlatego medycyna pozostanie nie tylko sztuką, ale też profesją o wymiarze humanistycznym.

ZG: Ja nie widzę żadnej sprzeczności między evidence based medicine a medycyną personalizowaną. Według mnie jest ona twórczym rozwinięciem i kontynuacją EBM. Jednym z elementów analizy danych pochodzących z kontrolowanych badań klinicznych jest poszukiwanie populacji, podgrup, u których terapia jest bardziej lub mniej efektywna. Medycyna personalizowana pozwala na analizę przekładającą się na konkretne wyniki i określone korzyści, z pominięciem pułapek, w które można wpaść kierując się wyłącznie czystą statystyką. Dostarcza nam wyjaśnień opartych na konkretnym mechanizmie.
Przykładem istnienia znacznych różnic w odpowiedzi pacjentów na terapię są powszechnie stosowane doustne leki przeciwkrzepliwe, takie jak warfaryna, a efektem tych różnic jest ogromna rozpiętość dawek, rzędu kilkudziesięciu miligramów. Znajomość podłoża genetycznego, np. sposobu metabolizmu w odniesieniu do dwóch podstawowych genów, umożliwia osiągnięcie szybszego efektu terapeutycznego, co przekłada się na konkretną korzyść dla chorego. Bez nowoczesnych metod diagnostycznych nie dowiemy się tego.

PW: W onkologii EBM i medycyna personalizowana wzajemnie się uzupełniają. Większość dużych badań klinicznych, które są prowadzone w onkologii, ma na celu rejestrację nowych leków lub nowych wskazań do zastosowania leków już używanych. Badania te są prowadzone na dużych populacjach chorych. Z kolei w analizach retrospektywnych podgrup, które nie dostarczają tak silnych danych jak duże badania, znajduje się określone grupy pacjentów mniej lub bardziej reagujących na dany lek, u których toksyczność jest nasilona. Specjaliści zajmujący się konkretnym problemem onkologicznym starają się bardziej uszczegółowić pewne wskazania i zalecenia terapeutyczne na konferencjach rekomendacyjnych, w oparciu o evidence based medicine, analizy z dużych badań oraz analizy retrospektywne podgrup.


Jednym z podstawowych elementów terapii jest jej skuteczność. Czy medycyna personalizowana może poprawić skuteczność leczenia pacjenta?

EK: Tak, ponieważ dotychczasowy, standardowy model leczenia i znajdowania leków opierał się na metodzie prób i błędów. Okazuje się, że leki mają skuteczność w granicach 50-70 proc., co dowodzi zróżnicowania chorych i chorób. Jednym z głównych argumentów przemawiających za medycyną personalizowaną jest optymalizacja leczenia.

WH: Nie możemy jednak zapominać, że rozwój wytyczą nie badania kliniczne, ale osiągnięcia proteomiki i kilkunastu innych, nowych dyscyplin naukowych, które dostarczą nam odpowiednich narzędzi do poznania patomechanizmu choroby, a następnie znalezienia odpowiedniego leku.

EK: Między poznaniem patomechanizmu choroby a znalezieniem odpowiedniego leku jest jeszcze diagnostyka, czyli dostarczenie lekarzowi narzędzia do zastosowania odpowiedniej terapii.

WH: To prawda.

ZG: Nie mam wątpliwości, że medycyna personalizowana poprawi skuteczność leczenia.

PW: Ona niesie ze sobą również szanse na zmianę charakteru choroby nowotworowej, z choroby wiążącej się z bardzo dużą śmiertelnością (w Polsce prawie 130 tys. zachorowań i ponad 90 tys. zgonów rocznie) w chorobę przewlekłą. Mamy nadzieję, że personalizacja leczenia umożliwi znaczne wydłużenie czasu przeżycia chorego przy zachowaniu odpowiedniej jakości jego życia. Toksyczność leczenia istotnie pogarszająca jakość życia występuje zarówno w przypadku klasycznych chemioterapeutyków, jak również nowoczesnych terapii celowanych. Jej nasilenie zależy oczywiście od pewnych czynników genetycznych i osobniczych, które również trzeba wziąć pod uwagę przed podjęciem decyzji odnośnie do planowanego leczenia.


Czy w przypadku stosowania medycyny personalizowanej zmienia się odpowiedzialność lekarza?

EK: Myślę, że nie. Lekarz zawsze powinien uważać chorego i jego dobro za swój główny cel. A im lepsze ma narzędzia, a za takie uważam medycynę personalizowaną, tym lepiej dla niego.

PW: Odpowiedzialność lekarza jest taka sama. Podstawowa różnica polega na tym, że aby mógł w odpowiedni sposób i odpowiedzialnie prowadzić leczenie chorego, musi znacznie zwiększyć ilość przyswajanej wiedzy i na bieżąco ją aktualizować, bo ilość zmiennych i informacji, które się obecnie pojawiają, jest ogromna.

ZG: Odpowiedzialność się nie zmienia. Zwiększa się natomiast szansa uniknięcia niezamierzonego błędu. Możliwość bardziej precyzyjnego dobrania terapii i lepszego rozpoznania zmniejsza też zagrożenie pociągnięcia lekarza do odpowiedzialności.
Tak naprawdę metody medycyny personalizowanej są ogromnym ułatwieniem dla lekarza, bo dzięki nim wie, któremu choremu może pomóc, a któremu zaszkodzić.


Czy na tym etapie medycyna personalizowana rzeczywiście się opłaca?

EK: Tak, ponieważ jeśli będziemy mieć narzędzia i właściwie dobierzemy lek, to zmniejszy się liczba kosztownych w leczeniu powikłań, ograniczy konieczność stosowania kolejnych leków, zmniejszą się koszty wyprodukowania leków i zwiększy się ich asortyment. Oczywiście mówimy o długoplanowej perspektywie, nie można się spodziewać korzyści już jutro.

PW: Cała onkologia personalizowana opiera się w tej chwili głównie na terapiach celowanych - drobnocząsteczkowych inhibitorach pewnych białek lub przeciwciałach monoklonalnych. Miesięczny koszt terapii opartej na lekach celowanych waha się od kilku do kilkudziesięciu tys. zł, w zależności od leku oraz tego, czy zastosujemy go w monoterapii czy w skojarzeniu z innymi lekami. Trzeba też pamiętać, że w wielu przypadkach leki te będą musiały być podawane przez długie lata. Są skuteczne, stanowią przełom w leczeniu, jednak w większości przypadków nie są, niestety, w stanie wyleczyć chorego. W związku z tym na świecie toczą się burzliwe dyskusje na temat opłacalności takiego leczenia.

WH: Nie mam wątpliwości, że pierwsze próby personalizowania medycyny przynoszą korzyści, ale pod warunkiem, że wszystkie koszty są prawidłowo liczone. Podstawowym błędem, który robimy, i pan docent też go popełnił, jest podawanie kosztu samego leku, podczas gdy powinniśmy też policzyć zyski, które płyną z jego zastosowania. Tego właściwie w ogóle nie bierze się pod uwagę szacując całościowy koszt terapii. Nie mówię, że dotyczy to pacjenta, który jest utrzymywany przy życiu. Ale w przypadku osoby, która wraca do normalnego życia, do pracy, do rodziny, która potrafi tę rodzinę utrzymać, liczy się je inaczej. Tymczasem perspektywa wyleczenia lub złagodzenia przebiegu choroby i powrotu do codziennych obowiązków właściwie w ogóle nie jest brana pod uwagę przy szacowaniu całościowego kosztu terapii.

ZG: Mam przed sobą analizę opracowaną przez niezależnych amerykańskich ekspertów, która pokazuje, że te zyski są wymierne, zwłaszcza w onkologii. Niestety, nowe możliwości - metody leczenia - rodzą też nowe potrzeby, co sprawia, że będziemy leczyć coraz więcej chorych, którzy będą żyć coraz dłużej, generując kolejne koszty. Każde państwo musi się zmierzyć z tym problemem i finansować leczenie w takim stopniu, w jakim jest to możliwe. Pytanie tylko, gdzie jest granica tego, co możliwe?

EK: Nie wolno zapominać, że medycyna personalizowana daje nam również narzędzia profilaktyczne w postaci wykrywania grup ryzyka. Być może niebawem będzie to miało wymiar finansowy, bo będziemy wiedzieć, jak duża jest populacja i kto konkretnie wymaga wczesnego rozpoznania, nadzorowania czy leczenia.


Kto będzie forpocztą stosowania medycyny personalizowanej?

EK: Na pewno nie powinniśmy się obawiać medycyny personalizowanej i miejmy nadzieję, że następne pokolenia będą ją mogły szerzej stosować. Według mnie tą forpocztą będą onkolodzy, ponieważ mają najwięcej materiału tkankowego. W pozostałych dyscyplinach mamy do czynienia z wnioskowaniem pośrednim - z genomu, białek, biomarkerów. Myślę, że tym, co zmieni nieco sposób myślenia, są dostępne biomarkery "pasujące" do leków, czyli większy związek między diagnostyką i terapią.

WH: Misją medycyny jest postęp, a personalizowanie medycyny jest tego klasycznym przykładem. Nie uciekniemy od niego, choć jestem umiarkowany w jego ocenie, bo uważam, że wszystko jeszcze przed nami. Według mnie forpocztą będą onkologia i choroby zakaźne.

ZG: Już są.

PW: W każdej specjalności prawdziwą forpocztą są lekarze mający zarówno wiedzę kliniczną, jak i podstawową. Im najłatwiej jest zrozumieć mechanizmy działania leków i zasady personalizacji medycyny. To ich zadaniem jest uświadomienie klinicystów, diagnostów i osób zajmujących się naukami podstawowymi o konieczności ścisłej współpracy w celu optymalizacji i personalizacji leczenia onkologicznego.

ZG: Idea personalizacji medycyny najszybciej pojawi się tam, gdzie nasza wiedza będzie najbardziej kompletna. Myślę, że w najczęściej występujących chorobach układu krążenia, zwłaszcza związanych z miażdżycą, gdzie istnieje wiele czynników ryzyka i różnorodnych mechanizmów, to podejście będzie najtrudniejsze do wprowadzenia.