Na spotkaniach w Polsce poświęconych doniesieniom z konferencji ASH dr hab. n. med. prof. nadzw. Krzysztof Jamroziak z Instytutu Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie oraz dr n. med. Dominik Dytfeld z Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku UM w Poznaniu oraz Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego referowali wnioski z badań klinicznych, poszukujących odpowiedzi na pytanie o potrzebę stosowania leczenia kontynuowanego, identyfikujących jego potencjalnych beneficjentów. Wskazywali też aktualne i potencjalne implikacje kliniczne z badań.

Zasadność przeszczepiania szpiku 

W europejskim badaniu PMM2 zadano pytanie: czy zamiast terapii melfalanem w wysokiej dawce i autoprzeszczepienia komórek macierzystych szpiku (czy też przeszczepienia tzw. tandemowego — dwa przeszczepy w odstępie 2-6 miesięcy) w I linii można zastosować konsolidację w postaci chemioterapii? Badanie wykazało, że przeszczepienie wydłuża czas do nawrotu choroby. Co ciekawe, większe korzyści z terapii odniosły osoby z grupy wysokiego ryzyka — z niekorzystnymi wskaźnikami genetycznymi pogarszającymi rokowanie. Wniosek: należy wykonywać przeszczepienie, zwłaszcza u osób z gorszym rokowaniem. Dotyczy to też przeszczepienia tandemowego, po którym wydłuża się czas remisji choroby. Dlatego nadal stosuje się leczenie indukujące, później przeszczepienie tandemowe, a po nim — gdy chory dobrze zareaguje, ale choroba nawróci — terapię podtrzymującą, by jak najbardziej opóźnić ten nawrót. 

Korzyści z leczenia podtrzymującego

Faza leczenia przedłużonego jest od wielu lat przedmiotem dyskusji, są bowiem tego leczenia plusy i minusy. Na konferencji ASH ogłoszono wnioski z metaanalizy dużych badań klinicznych, dowodzące, że leczenie podtrzymujące/kontynuowane przedłuża czas życia chorych na szpiczaka o ok. 2,5 roku! 

Przedstawiono też duże badanie potwierdzające tę obserwację — chorzy otrzymujący lenalidomid mają nawrót choroby nawet dwa razy później niż chorzy nieleczeni tym lekiem. Wszystko przemawia za tym, że u chorych, którzy otrzymują to leczenie po przeszczepieniu autologicznym, nawrót choroby będzie jeszcze bardziej opóźniony.

Dlaczego leczenie podtrzymujące uchodziło za kontrowersyjne? Europejska Agencja Leków uznała bowiem, że lenalidomid może być stosowany w leczeniu pod warunkiem uwzględnienia czterokrotnie większego ryzyka powstawania innych pierwotnych nowotworów. Zastrzeżenie dotyczyło głównie młodszych chorych. Jednak według obowiązujących wytycznych National Comprehensive Cancer Network, jego stosowanie w leczeniu podtrzymującym jest „silnym zaleceniem”, bo w długoletnich analizach ryzyko to okazało się niewielkie. W dużym angielskim badaniu (1,5 tys. pacjentów) podczas wielu lat obserwacji wykazano, że w grupie chorych leczonych podtrzymująco wystąpiło więcej innych nowotworów, ale i tak były one sporadyczne. Korzyść z leczenia znacznie przekraczała ryzyko. Po tym właśnie badaniu leczenie podtrzymujące lenalidomidem zostało zarejestrowane jako standard w leczeniu szpiczaka. 

Postępowanie u chorych w starszym wieku

Co, w świetle doniesień na ASH, zmieniło się w leczeniu osób starszych, niekwalifikujących się do autoprzeszczepu w pierwszej linii? Chorzy ci są leczeni lenalidomidem, czasem latami. Czy należy stosować ten lek aż do pojawienia się u nich progresji choroby?

By odpowiedzieć na to pytanie, w jednym z badań porównano schemat terapii: melfalan, prednizon, talidomid (stosowany w Polsce, natomiast na Zachodzie zamiast tego ostatniego leku podawany jest bortezomib) ze schematem: lenalidomid+deksametazon, podawanym albo przez 18 miesięcy, albo do czasu nawrotu choroby. Okazało się, że z tego drugiego schematu najbardziej korzystają chorzy, którzy uzyskali najgłębszą odpowiedź, czyli całkowitą remisję albo bardzo dobrą remisję częściową. W ramieniu badania obejmującym leczenie przewlekłe — 70 miesięcy — w porównaniu z leczeniem 40-miesięcznym, przeżycie chorych będzie takie samo, ale o trzy lata później będzie trzeba wprowadzić kolejną terapię. Grupa, która osiągnęła najgorszą odpowiedź na leczenie pierwszego rzutu, powinna to leczenie kontynuować aż do nawrotu choroby.

Skuteczność nowych cząsteczek w przypadku nawrotów

W ostatnich 15 latach wprowadzono 9 nowych cząsteczek stosowanych w chorobie nawrotowej. Przedłużają one życie chorych, dają szansę na odpowiedź w przypadku nawrotu, kiedy na dotychczas podawany lek wytworzyła się już oporność. Najskuteczniejsze okazały się przeciwciała monoklonalne, a wśród nich przeciwciało przeciwko białku CD38 — daratumumab (w Polsce nierefundowany). Jest też cząsteczka przeciwko białku BC2, które powoduje oporność na chemioterapię, oraz inhibitory punktów kontrolnych, jak niwolumab i pembrolizumab.

„Daratumumab wspaniale rokuje na przyszłość — mówi dr hab. Krzysztof Jamroziak — udowodniono to w dwóch dużych badaniach, których wyniki pokazano na ASH po długotrwałych obserwacjach. Chorzy dostawali daratumumab w połączeniu z lenalidomidem i deksametazonem (podstawą jest lenalidomid jako lek modulujący) vs lenalidomid i deksametazon. Ten pierwszy o 2/3 zmniejszał ryzyko nawrotu. Jest za wcześnie, żeby stwierdzić, że także przedłuży przeżycie, ale jest to niemal pewne. Takich spektakularnych wyników jeszcze w tej chorobie nie było! Tak duża różnica w pierwszej linii leczenia była nieosiągalna przy zastosowaniu dotychczasowych schematów”.

W bliźniaczych badaniach Pollux i Kastor uczestniczyli pacjenci z nawrotem choroby. W tym pierwszym oceniano skuteczność daratumumabu i lenalidomidu w porównaniu z klasycznym schematem lenalidomid+deksametazon. W tym drugim daratumumab był stosowany nie w połączeniu z lenalidomidem, lecz z bortezomibem. Tu także krzywe czasu do progresji się rozchodzą. Daratumumab to obecnie na Zachodzi podstawa terapii w drugiej i trzeciej linii. 

Podsumowując doniesienia z ASH, dr hab. Krzysztof Jamroziak podkreśla, że umocniło się znaczenie przeszczepienia tandemowego w I linii leczenia, lenalidomid stał się standardem terapii zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Europie, a wśród nowych leków najbardziej obiecujące są przeciwciała monoklonalne z daratumumabem na czele.

Wydłużony czas do progresji choroby

Jedną z prac dotyczących leczenia kontynuowanego, wskazujących na jego korzyść u chorych na szpiczaka, było badanie III fazy FIRST, prezentowane na kongresie ASH przez prof. Moreau — jedno z największych wieloośrodkowych randomizowanych badań ostatnich lat dotyczących tej choroby. Porównywano w nim skuteczność trzech terapii: standardowej z melfalanem i talidomidem (MPT) oraz dwóch chemioterapii opartych na lenalidomidzie: jednej 18-miesięcznej, drugiej podawanej do progresji choroby. 

„Badanie przeprowadzono wśród pacjentów, którzy nie kwalifikowali się do przeszczepienia autologicznego. Ostateczne wyniki badania potwierdziły przekonanie o niższej skuteczności terapii opartej na melfalanie. Obserwujemy powolny schyłek leków alkilujących na rzecz leków immunomodulujących w leczeniu osób starszych — mówi dr Dytfeld. — Punkt końcowy badania (czas całkowitego przeżycia) był istotnie dłuższy u osób leczonych lenalidomidem w porównaniu do otrzymujących chemioterapię opartą na melfalanie. Co prawda, nie wykazano istotnie wydłużonego przeżycia u chorych, u których stosowano lenalidomid aż do progresji choroby, w porównaniu do pacjentów otrzymujących lenalidomid przez 18 miesięcy, ale na tej terapii skorzystali bardzo chorzy, którzy uzyskali co najmniej VGPR (very good partial remission) na to leczenie. U tych pacjentów, u których to leczenie było stosowane do progresji choroby, czas wolny od choroby wynosił 69 miesięcy. Zważywszy, że byli to pacjenci średnio w wieku 70 lat, wskazuje to na nich jako na największych potencjalnych beneficjentów leczenia kontynuowanego.

Chemioterapia trójlekowa po autotransplantacji

Podobną konstrukcję miało badanie II fazy, przeprowadzone na Uniwersytecie w Chicago, omówione na ASH przez Toda Zimmermanna. Leczenie kontynuowane było prowadzone za pomocą chemioterapii trójlekowej KRD — karfilzomib, lenalidomid, deksametazon — u pacjentów kwalifikujących się do autotransplantacji. 

„Badanie to było ciekawe z dwóch powodów — zauważa dr Dytfeld. — Po pierwsze, przedstawione w nim wyniki skuteczności terapii KRD w połączeniu z transplantacją autologiczną wykazało fenomenalne, najlepsze z wyników obserwowanych w dotychczasowych badaniach: odsetek całkowitych odpowiedzi wyniósł 70 proc., zaś VGPR — ponad 90 proc. Po drugie, wykazano stosunkowo niską toksyczność tej terapii, co może w przyszłości zdecydować o przyjęciu tej linii leczenia za standard. Porównano wyniki tych badań do bliźniaczego badania prowadzonego przez prof. Andrzeja Jakubowiaka, gdzie transplantacja autologiczna była stosowana opcjonalnie. Wnioskując na podstawie analizy (nie wprost) można powiedzieć, że transplantacja autologiczna zwiększyła skuteczność terapii trójlekowej”.

W zaprezentowanym na konferencji badaniu francuskim uzyskano zbliżone wyniki dotyczące skuteczności i toksyczności terapii z lenalidomidem. Zastosowano w niej schemat KRD i transplantację autologiczną. „Prof. Moreau zaprezentował podobne badanie — chemioterapię trójlekową opartą na iksazomibie –relacjonuje dr Dytfeld. — W podobnej konstelacji uzyskano zbliżone wyniki jak w badaniu amerykańskim, ale skuteczność tej terapii była nieco mniejsza. Atutem tej terapii jest jej forma doustna. 

Przyszłość terapii przeciwszpiczakowych

Dwa inne ważne badania dotyczące skuteczności leczenia kontynuowanego, czyli konsolidacji, zaprezentowali naukowcy amerykańscy (badanie Stamina) oraz europejscy pod kierunkiem prof. Petera Sonnevelda. 

„Badanie Stamina — opowiada dr hab. Krzysztof Jamroziak — było badaniem poremisyjnym, a wybór dotyczył trzech sposobów postępowania: 1 grupa: przeszczep autologiczny + leczenie podtrzymujące lenalidomidem; 2: przeszczep + konsolidacja w postaci 4 cyklów VRD i leczenie podtrzymujące lenalidomidem; 3: przeszczep tandemowy + leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Oczekiwano różnych odpowiedzi i czasów przeżycia, tymczasem wyniki są zaskakujące: nie ma różnic. Badanie jest negatywne, pokazuje, że nie ma silnego uzasadnienia do stosowania u wszystkich pacjentów konsolidacji i tandemowego przeszczepienia. Wystarczy jedno autoprzeszczepienie+lenalidomid. Wiele było wokół tych dwóch badań dyskusji, ponieważ w badaniu amerykańskim nie wykazano korzyści z leczenia kondycjonującego, podczas gdy w pracy europejskiej ją wykazano. Po głębokiej analizie wydaje się, że leczenie kontynuowane — w grupie pacjentów starszych i młodszych — jest przyszłością terapii przeciwszpiczakowej.