Stwardnienie rozsiane jest postępująca chorobą autoimmunologiczną, dotykająca najczęściej młode kobiety. Przyczyna rozwoju choroby nie jest do końca poznana, wskazywane są czynniki środowiskowe, genetyczne oraz zakaźne. 

Leczenie immunomodulujące, spowolniające postęp SM, jest w Polsce prowadzone w ramach programów lekowych, do których kwalifikowani są pacjenci z rzutowo-remisyjną postacią choroby. W leczeniu pierwszoliniowym stosowane są preparaty interferonu beta bądź octan glatirameru. U części chorych leczenie tymi preparatami nie spowolnia jednak postępu SM. Preparaty należące do drugiej linii leczenia — fingolimod bądź natalizumab — wprowadzane są u chorych, u których pojawiły się nowe rzuty choroby wymagające leczenia steroidami, nowe zmiany w badaniu rezonansu magnetycznego bądź wtedy, gdy przebieg SM jest bardzo agresywny.

Właściwości, działanie i… powikłania

Fingolimod (Gilenya) jest lekiem immunosupresyjnym, działającym w mechanizmie blokowania migracji limfocytów T z węzłów chłonnych do ośrodkowego układu nerwowego. 

Podczas stosowania leku mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak bóle głowy, zaburzenia nastroju czy zwiększone ryzyko infekcji. Jednak najpoważniejszym z możliwych działań niepożądanych jest spowolnienie akcji serca. Dlatego osoby kierowane do leczenia fingolimodem powinny mieć przeprowadzone badanie kardiologiczne oraz wykonany elektrokardiogram, a po otrzymaniu pierwszej dawki leku pozostać pod 6-godzinną obserwacją pod kątem wystąpienia bradykardii. Poważnym powikłaniem, odnotowanym u kilku pacjentów, było też rozwinięcie wieloogniskowej leukoencefalopatii. Choroba ta polega na postępującej demielinizacji istoty białej mózgu i prowadzi zwykle do śmierci. 

Natalizumab (Tysabri) jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko białku integrynie-alfa-4. Działanie leku polega więc pośrednio na hamowaniu przenikania limfocytów przez śródbłonek naczyń do tkanek, w tym tkanki nerwowej. Ponadto lek wykazuje wpływ przeciwzapalny w zmienionych już chorobowo tkankach. Również po wprowadzeniu tego preparatu do leczenia opisano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii. Osoby kwalifikowane do leczenia natalizumabem są poddawane badaniu na obecność wirusa JCV, co ma na celu zminimalizowanie wystąpienia tego powikłania.

Grupy chorych zakwalifikowane do badania CEFNA

Do tej pory nie dysponowaliśmy wynikami dużych badań porównujących w bezpośredni sposób skuteczność natalizumabu i fingolimodu w terapii postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego. Dostępne badania przedstawiały sprzeczne wyniki. W części z nich odnotowano większą skuteczność natalizumabu w zmniejszeniu liczby rzutów po roku leczenia, choć inne prace nie potwierdzały tej obserwacji. 

Podczas tegorocznego kongresu European Committee for Research and Treatment in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) zaprezentowano wyniki badania CEFNA (Comparative Efficacy of Fingolimod and Natalizumab in Multiple Sclerosis — a Prospective multicenter obser-vational study). Zostało ono przeprowadzone przez grupę badaczy pod przewodnictwem prof. Davida Laplauda z Uniwersytetu w Nantes (Francja). 

Celem analizy była roczna ocena skuteczności leczenia fingolimodem i natalizumabem pacjentów z SM pod kątem wystąpienia nowych rzutów choroby. Dodatkowej ocenie podlegała liczba nowych rzutów SM na przestrzeni dwóch lat. W czasie roku i dwóch lat sprawdzano też zmianę w niesprawności chorych, ocenianą według rozszerzonej skali Kurtzkiego (expanded disability status scale, EDSS) oraz liczbę nowych ognisk demielinizacyjnych. Ocenę radiologiczną dokonano przez porównanie nowych ognisk w sekwencji T2 rezonansu magnetycznego oraz świeżych ognisk, wzmacniających się po podaniu kontrastu gadolinowego.

Do badania zostali zakwalifikowani chorzy na SM w wieku 18-65 lat: 303 osoby w grupie leczonej fingolimodem oraz 326 leczonych natalizumabem. Chorzy byli rekrutowani spośród 27 ośrodków akademickich biorących udział w projekcie Observatoire francĢais de la sclérose en plaques (OFSEP). Kryteria rekrutacji zakładały m.in. wyniki poniżej 6 w skali niesprawności, znane wcześniejsze leczenie SM oraz dostępność wcześniejszych badań obrazowych do porównania. Szczegółowe kryteria włączenia chorych do badania zostały przedstawione w tabeli 1. Z charakterystyki początkowej badanych grup wynika, że pacjenci zakwalifikowani do leczenia natalizumabem cierpieli na bardziej aktywną postać choroby, mieli w przeszłości więcej rzutów, większą liczbę zmian w badaniach rezonansu i niższą punktację w skali niesprawności. 

Kryteria oceny porównawczej

Analizę porównawczą stanu neurologicznego pacjentów przeprowadzono z wykorzystaniem kilku metod analizy statystycznej. Analizy bezwzględnych wyników uzyskanych w obu grupach po okresie roku i dwóch lat wykazały, że choroba wydaje się bardziej aktywna u chorych leczonych za pomocą fingolimodu. Przeprowadzono jednak również badanie metodą wieloczynnikowej regresji logistycznej (tabela 2) oraz analizę uwzględniającą efekt predyspozycji (tabela 3), biorąc pod uwagę więcej czynników wpływających na przebieg choroby (płeć, liczbę rzutów choroby przed włączeniem leczenia, liczbę zmian w badaniach obrazowych, punktację wg skali niesprawności oraz szpital, w którym odbywało się leczenie). 

Wykazano, że leczenie fingolimodem wiąże się z większym prawdopodobieństwem pojawienia rzutu SM, nowych zmian widocznych w badaniu rezonansu oraz zmian wzmocnionych po podaniu kontrastu. Różnice te były widoczne po roku i po dwóch latach leczenia. 

Co stwierdzili naukowcy

Wyniki badania wskazują, że fingolimod, choć wydaje się mniej skuteczny w ograniczaniu rzutów SM oraz pojawianiu się nowych zmian widocznych w badaniu rezonansu magnetycznego, nie wpływa na całościową ocenę jakości życia. 

Prof. David Laplaud, przewodniczący tego projektu badawczego, tak skomentował tę rozbieżność: „Do końca naszego badania, czyli po 2 latach leczenia, nie odnotowaliśmy różnic w skali niesprawności chorych. Jednak badanie nie było zaprojektowane w taki sposób, by je uwidocznić. Jego celem było stwierdzenie różnicy w liczbie rzutów SM. Ponadto braliśmy pod uwagę jedynie średni wynik w skali niesprawności EDSS oraz jego zmiany w czasie trwania badania, co nie jest dostatecznie czułym kryterium”.

Uzyskane wyniki każą też zastanowić się, czy konieczna jest zmiana strategii terapeutycznej u chorych ze stwardnieniem rozsianym. Prof. Laplaud nie widzi na razie takiej potrzeby. „Interpretując wynik badania, należy pamiętać, że natalizumab jest lekiem skuteczniejszym niż fingolimod w leczeniu bardziej agresywnej postaci SM. Opierając się na wynikach naszego badania, należałoby sądzić, że natalizumab powinien być wybierany jako opcja leczenia u wszystkich pacjentów. Ponieważ jednak dane na temat naszych grup chorych pochodzą z rejestrów szpitalnych, należy zwrócić uwagę, że ograniczeniem badania jest zakwalifikowanie wyłącznie chorych z bardziej agresywnym przebiegiem schorzenia. Nie możemy więc odnieść tych wyników do całej populacji chorych na stwardnienie rozsiane. Wydaje się prawdopodobne, że u chorych z mniej agresywną postacią choroby natalizumab nie jest bardziej skutecznym lekiem niż fingolimod”.

Potrzebne dalsze badania

Wyniki te, choć bardzo ciekawe, wymagają weryfikacji w dalszych próbach. Należy też pamiętać, że pacjenci nie byli losowo przydzielani do grup terapeutycznych. Do zalet badania należy natomiast zrekrutowanie dużych grup pacjentów, ocena postępu choroby zarówno kliniczna, jak i radiologiczna oraz fakt, że wykorzystano dwie rożne metody analizy statystycznej, w których uzyskano spójne wyniki dotyczące różnic między grupami. 

Ciekawe wydają się też plany przeprowadzenia kolejnych analiz odnośnie do skuteczności poszczególnych metod leczenia chorych na stwardnienie rozsiane. „W najbliższych miesiącach planujemy porównanie leczenia przy użyciu fumaranu dimetylu i terflunomidu” — mówi prof. Laplaud.

Choć wyniki badania dostarczają dowodów III klasy wiarygodności na przewagę skuteczności leczenia natalizumabem w hamowaniu zarówno obserwowanej klinicznie, jak i radiologicznie progresji choroby, należy je interpretować ostrożnie ze względu na ograniczenia próby oraz brak randomizacji pacjentów. Stanowią one jednak kolejny krok w zakresie personalizacji i doboru optymalnych terapii dla określonych podgrup chorych z różnym przebiegiem rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego. 

tabela 3

Porównanie dwóch metod leczenia — analiza z uwzględnieniem efektu predyspozycji

przewiń, aby zobaczyć całą tabelę

 

1 rok

2 lata

 

 

 

 

Kryterium oceny

Fng

Ntz

p

Fng

Ntz

p

Co najmniej 1 rzut (proc.)

30,4

21,1

0,0092

41,7

30,9

0,0059

Progresja choroby (proc.)

25,0

26,2

0,7635

27,8

32

0,3435

Co najmniej jedna nowa zmiana Gd+w MRI  (proc.)

29,8

9,3

<0,0001

22,1

9,1

0,0025

 

1 rok

2 lata

 

 

 

 

Kryterium oceny

Fng

Ntz

p

Fng

Ntz

p

Co najmniej 1 rzut (proc.)

30,4

21,1

0,0092

41,7

30,9

0,0059

Progresja choroby (proc.)

25,0

26,2

0,7635

27,8

32

0,3435

Co najmniej jedna nowa zmiana Gd+w MRI  (proc.)

29,8

9,3

<0,0001

22,1

9,1

0,0025

 

1 rok

2 lata

 

 

 

 

Kryterium oceny

Fng

Ntz

p

Fng

Ntz

p

Co najmniej 1 rzut (proc.)

30,4

21,1

0,0092

41,7

30,9

0,0059

Progresja choroby (proc.)

25,0

26,2

0,7635

27,8

32

0,3435

Co najmniej jedna nowa zmiana Gd+w MRI  (proc.)

29,8

9,3

<0,0001

22,1

9,1

0,0025

przewiń, aby zobaczyć całą tabelę

Co najmniej jedna nowa zmiana Gd+w MRI  (proc.)

29,8

9,3

<0,0001

22,1

9,1

0,0025

Co najmniej jedno nowe ognisko w sekwencji T2 MRI (proc.)

29,6

10,6

<0,0001

34,1

16,9

0,0010

Co najmniej jedna nowa zmiana Gd+w MRI  (proc.)

29,8

9,3

<0,0001

22,1

9,1

0,0025

Co najmniej jedno nowe ognisko w sekwencji T2 MRI (proc.)

29,6

10,6

<0,0001

34,1

16,9

0,0010

Co najmniej jedna nowa zmiana Gd+w MRI  (proc.)

29,8

9,3

<0,0001

22,1

9,1

0,0025

Co najmniej jedno nowe ognisko w sekwencji T2 MRI (proc.)

29,6

10,6

<0,0001

34,1

16,9

0,0010