Coraz więcej danych przemawia dziś za tym, aby ciąża u kobiety z rozpoznaniem niepłodności była prowadzona według tych samych reguł i schematów, co ciąża po naturalnej koncepcji. Istnieje jednak kilka aspektów, na które należy zwrócić szczególną uwagę, dlatego prowadzeniem tych ciąż powinni zajmować się lekarze doświadczeni w tym zakresie.

Zwiększone niebezpieczeństwo 
powikłań ciążowych

Wśród kobiet, które zaszły w ciążę w wyniku zastosowania zapłodnienia pozaustrojowego (in vitro fertilization, IVF), obserwuje się podwyższone ryzyko określonych powikłań ciążowych. Spośród dostępnych technik wspomaganego rozrodu (assisted reproductive techniques, ART) IVF wydaje się mieć w tym kontekście istotniejszy wpływ niż procedura inseminacji domacicznej (intrauterine insemination, IUI).

Niewątpliwie zależności te powinny być rozpatrywane w kontekście wieku pacjentki, chorób współistniejących oraz wskazań do zastosowania danej metody i wynikającego z tych okoliczności wyjściowo podwyższonego ryzyka występowania opisywanych powikłań ciąży. Kobiety, które naturalnie zaszły w ciążę po przebytym uprzednio nieskutecznym leczeniu niepłodności znajdują się również w grupie podwyższonego ryzyka porodu przedwczesnego (RR 1,32; 1,05-1,67) oraz małej urodzeniowej masy ciała noworodków (RR 1,44; 1,11-1,85). Zależność ta wydaje się jednak mniej nasilona niż w przypadku ciąży po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu [1,2].

Na podstawie dotychczasowych obserwacji wskazuje się na zwiększoną częstość występowania łożyska przodującego (RR = 3,0; 95 proc. CI 2,0-4,7) oraz przedwczesnego oddzielenia łożyska (RR = 1,6; 95 proc. CI, 1,1-2,5) u pacjentek po zastosowaniu metody zapłodnienia pozaustrojowego [3]. Badacze podkreślają również zwiększone ryzyko krwotoku położniczego (RR = 2,11; 95 proc. CI 1,86-2,38 dla okresu ciąży oraz 1,29; 95 proc. CI 1,06-1,57 po porodzie) w tej grupie pacjentek [4]. Wymienione w tym miejscu powikłania ciąży są ze sobą ściśle powiązane. Łożysko przodujące jest dobrze znanym, niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia zarówno przedwczesnego oddzielenia łożyska, jak i krwotoku położniczego. Należy więc stwierdzić, że dwa ostatnio wymienione nagłe stany w położnictwie, choć częściej obserwowane u pacjentek po IVF, nie są bezpośrednim skutkiem zastosowanej metody zapłodnienia.

Częstsze cięcia cesarskie

Analizując wyłącznie ciąże pojedyncze po leczeniu metodą IVF, zaobserwowano zwiększoną częstość wykonywanych cięć cesarskich (RR = 1,58; 95 proc. CI 1,48-1,70) [4]. Należy podkreślić, że ciąża po zastosowaniu jakiejkolwiek metody wspomaganego rozrodu nie stanowi niezależnego wskazania do jej operacyjnego ukończenia.

Zwiększone odsetki wykonywanych procedur operacyjnych w tej grupie można w pewnym zakresie wytłumaczyć częstością występowania powikłań z zakresu łożyska przodującego oraz przedwczesnego oddzielenia łożyska. Samo zapłodnienie pozaustrojowe nie stanowi jednak samodzielnego wskazania do ukończenia ciąży drogą ciecia cesarskiego.

Powikłania nadciśnieniowe 
i porody przedwczesne

Przeprowadzone dotychczas badania wskazują zgodnie na częstsze występowanie powikłań nadciśnieniowych w przebiegu ciąż (nadciśnienia indukowanego ciążą — PIH oraz preeklampsji — PE) (RR = 1,30; 95 proc. CI 1,04-1,62) będących wynikiem zastosowania technik wspomaganego rozrodu [5]. Zależność ta wydaje się nieco większa, jeśli z analizy wykluczy się AIH (RR = 1,49; 95 proc. CI 1,39-1,59 [6]. Obserwacje te przemawiają za możliwą rolą zaburzeń na etapie tworzenia się jednostki matczyno-płodowej w ciążach po zastosowaniu metody IVF.

Obecnie nie ma jednak jednoznacznych dowodów przemawiających za rutynowym stosowaniem kwasu acetylosalicylowego w celu poprawy wyników położniczych w populacji kobiet poddawanych ART [7].

Ponadto w grupie tej wskazuje się na zwiększoną częstość porodów przedwczesnych oraz chorobowości noworodków. Częściej obserwowane powikłania neonatologiczne można wyjaśnić w dużej mierze wpływem samego porodu przedwczesnego jako niezależnego czynnika ryzyka powikłań postnatalnych, a nie drogi czy metody zapłodnienia.

Wiek czynnikiem ryzyka zaburzeń płodności, wad płodu i powikłań

Wskazuje się również, że ryzyko potencjalnych powikłań wzrasta wraz z czasem leczenia niepłodności oraz liczbą przebytych uprzednio nieudanych procedur wspomaganego rozrodu [8]. Ciąże naturalne po stymulacji owulacji (cytrynian klomifenu lub gonadotropiny) również znajdują się w grupie zwiększonego ryzyka powikłań położniczych. Wykazano bowiem większą częstość niskiej urodzeniowej masy ciała noworodka [9].

Przeprowadzone dotychczas badania obserwacyjne wskazują ponadto, że pacjentki poddawane technikom wspomaganego rozrodu są statystycznie starsze od tych, które zachodzą w ciążę naturalnie. Wiek pacjentki jest niezależnym, najsilniejszym czynnikiem ryzyka zaburzeń płodności, wad wrodzonych u płodu, jak również potencjalnych powikłań w przebiegu ciąży.

Kobiety poddawane leczeniu metodą zapłodnienia pozaustrojowego są istotnie starsze od tych, które zachodzą w ciążę naturalnie. Pomijając ryzyko związane z samą metodą, wiek pacjentki, będący niezależnym predyktorem skuteczności leczenia niepłodności, stanowi również o zwiększonym ryzyku powikłań perinatologicznych [10]. W przypadku ciąż po ART zależność ta wydaje się równie istotna co w przypadku ciąż samoistnych [11].

Liczniejsze ciąże mnogie

Prawdopodobieństwo ewentualnych powikłań położniczych jest również nierozerwalnie związane z częstością występowania ciąż mnogich, które istotnie częściej występują po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu. Badania obserwacyjne przeprowadzone w USA przed 2015 r. wykazały, że częstość występowania porodów mnogich po zastosowaniu technik wspomaganego leczenia wynosiła ponad 41 proc., podczas gdy w przypadku ciąż naturalnych stanowiła już tylko 3,5 proc.[12].

W analogicznym okresie ryzyko chorobowości z powodu komplikacji położniczych w grupie kobiet po leczeniu niepłodności metodą IVF oceniono na 30,8 przypadków/1000 porodów (vs 22,2/1000 wśród kobiet po naturalnej koncepcji) [13]. W ostatnich latach obserwuje się istotne obniżenie tego wskaźnika, najbardziej wyraźne u kobiet poddawanych uprzednio procedurze IVF [14].

Wskazuje się również na ograniczenie częstości występowania ciąż mnogich w analogicznym okresie. Ma to niewątpliwie związek z wprowadzonymi w ostatnich latach regulacjami oraz zaleceniami w zakresie liczby transferowanych do jamy macicy embrionów. Powyższa zależność powinna być więc jednym z najistotniejszych czynników branych pod uwagę przy decyzji o liczbie przenoszonych zarodków.

Należy dążyć do optymalizacji bezpieczeństwa procedury IVF poprzez propagowanie zasady elektywnego transferu wyłącznie jednego zarodka (elective single-embryo transfer, eSET) [15]. Wynikiem tego jest przesuwana wciąż granica wieku, poniżej której postępowaniem z wyboru powinien być eSET dobrej jakości blastocysty [16]. Wdrożona w minionych latach krajowa polityka eSET w Szwecji zmniejszyła istotnie odsetek porodów bliźniaczych po zapłodnieniu pozaustrojowym (o 17 proc.) bez uszczerbku dla skuteczności pojedynczej procedury (obserwowany wskaźniki ciąż przed — 33 proc. vs 37 proc. po wprowadzonym ustawodawstwie) [17].

Niezależnie od ryzyka związanego z ciążą mnogą, liczba transferowanych zarodków uznawana jest za istotny czynnik ryzyka powikłań położniczych [18]. Autorzy dotychczasowych opracowań wskazują na rolę w tym zakresie tzw. zjawiska vanishing co-twin (zespołu znikającego bliźniaka) [19].

Dawstwo komórek jajowych 
a zagrożenie powikłaniami

Częstość występowania powikłań położniczych i noworodkowych należy również rozpatrywać w kontekście źródła pochodzenia wykorzystanych gamet. Dawstwo oocytów (oocyte donation, OD) oraz adopcja zarodka są procedurami, które z roku na rok zyskują na znaczeniu. Dzięki nim stało się możliwe pokonanie biologicznej bariery wyczerpywania puli pęcherzyków jajnikowych i związanego z wiekiem ogólnego spadku płodności.

Spodziewać by się można, iż wykorzystując w procedurze IVF własne komórki rozrodcze kobiety prawdopodobieństwo komplikacji powinno stanowić wypadkową indywidulanych czynników ryzyka oraz zastosowanej metody zapłodnienia. W przypadku zastosowania komórek rozrodczych młodej, zdrowej dawczyni można by z drugiej strony oczekiwać zmniejszonego ryzyka powikłań wynikających np. z wieku pacjentki. Nic bardziej mylnego.

Dotychczasowe opracowania w zdecydowanej większości wskazują na zwiększoną częstość występowania powikłań nadciśnieniowych (RR = 3,92; 95 proc. CI 3,21-4,78), porodów przedwczesnych (RR = 1,34) oraz małej urodzeniowej masy ciała noworodków (RR = 1,81) w przypadku zastosowania komórek jajowych dawczyni w porównaniu z autologicznymi komórkami rozrodczymi [20,21].

Różnica ta jest jeszcze bardziej wyraźna, gdy ryzyko występowania preeklampsji w ciążach po OD porównamy z tymi po naturalnej koncepcji. Opublikowana w 2022 r. metaanaliza uwzględniająca 27 badań, w tym 7089 ciąż po dawstwie oocytów, wskazuje na ponad pięciokrotnie częstsze występujące PE w tej grupie (10,7 proc. vs 2,0 proc. w grupie kobiet zachodzących w ciążę naturalnie i 4,1 proc. po IVF z wykorzystaniem własnych oocytów) [22]. Dawstwo oocytów zostało więc uznane za niezależny czynnik ryzyka wymienionych powikłań perinatologicznych.

Istnieje niewiele wiarygodnych danych literaturowych dotyczących wyników położniczych i okołoporodowych u pacjentek po leczeniu niepłodności z wykorzystaniem adopcji zarodka lub jednoczesnego dawstwa oocytów i nasienia. Dostępne badania i obserwacje uwzględniają bowiem małą liczebność uczestników. W konsekwencji dowody na jakkolwiek zwiększone ryzyko powikłań w tej grupie są niewystarczające. Hipotetyzowana w tym kontekście rola czynników immunologicznych wynikających z braku wcześniejszej ekspozycji na antygeny pochodzenia matczynego i ojcowskiego wymaga dalszych badań.

Podsumowanie

W przypadku ciąży po leczeniu niepłodności należy spodziewać się zwiększonej chorobowości kobiet. Stratyfikacja ryzyka ewentualnych powikłań położniczych powinna być rozpatrywana nie tylko w kontekście samego sposobu zapłodnienia, ale również wieku pacjentki, chorób współistniejących oraz stwierdzonej przyczyny niepłodności. Przebyte leczenie niepłodności nie stanowi samodzielnego wskazania do operacyjnego ukończenia ciąży.

Należy też zwrócić uwagę na możliwość jatrogennego indukowania powikłań wynikających ze zwiększonego odsetka ciąż mnogich po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu. Ciąża mnoga stanowi w chwili obecnej najsilniejszy, modyfikowalny czynnik ryzyka komplikacji w tej grupie. Mając na uwadze zwiększenie bezpieczeństwa procedury IVF, eSET stanowi więc najprostszą i najbardziej skuteczną profilaktykę powikłań perinatologicznych.

Piśmiennictwo:

1. Declercq E., Luke B., Belanoff C., Cabral H., Diop H., Gopal D., Hoang L., Kotelchuck M., Stern J.E., Hornstein M.D.: Perinatal outcomes associated with assisted reproductive technology: the Massachusetts Outcomes Study of Assisted Reproductive Technologies (MOSART). Fertil. Steril. 2015, 103, 888-895, doi:10.1016/j.fertnstert.2014.12.119.
2. Jaques A.M., Amor D.J., Baker H.W., Healy D.L., Ukoumunne O.C., Breheny S., Garrett C., Halliday J.L.: Adverse obstetric and perinatal outcomes in subfertile women conceiving without assisted reproductive technologies. Fertil. Steril. 2010, 94, 2674-2679, doi:10.1016/j.fertnstert.2010.02.043.
3. Welmerink D.B., Voigt L.F., Daling J.R., Mueller B.A.: Infertility treatment use in relation to selected adverse birth outcomes. Fertil. Steril. 2010, 94, 2580-2586, doi:10.1016/j.fertnstert.2010.03.005.
4. Qin J.B., Wang H., Sheng X., Xie Q., Gao S.: Assisted reproductive technology and risk of adverse obstetric outcomes in dichorionic twin pregnancies: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2016, 105, 1180-1192, doi:10.1016/j.fertnstert.2015.12.131.
5. Qin J., Liu X., Sheng X., Wang H., Gao S.: Assisted reproductive technology and the risk of pregnancy-related complications and adverse pregnancy outcomes in singleton pregnancies: a meta-analysis of cohort studies. Fertil. Steril. 2016, 105, 73-85 e71-76, doi:10.1016/j.fertnstert.2015.09.007.
6. Pandey S., Shetty A., Hamilton M., Bhattacharya S., Maheshwari A.: Obstetric and perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. Update 2012, 18, 485-503, doi:10.1093/humupd/dms018.
7. Siristatidis C.S., Basios G., Pergialiotis V., Vogiatzi P.: Aspirin for in vitro fertilisation. Cochrane Database Syst. Rev. 2016, 11, CD004832, doi:10.1002/14651858.CD004832.pub4.
8. Wise L.A., Mikkelsen E.M., Sorensen H.T., Rothman K.J., Hahn K.A., Riis A.H., Hatch E.E.: Prospective study of time to pregnancy and adverse birth outcomes. Fertil. Steril. 2015, 103, 1065-1073 e1062, doi:10.1016/j.fertnstert.2015.01.024.
9. Nakashima A., Araki R., Tani H., Ishihara O., Kuwahara A., Irahara M., Yoshimura Y., Kuramoto T., Saito H., Nakaza A. et al.: Implications of assisted reproductive technologies on term singleton birth weight: an analysis of 25,777 children in the national assisted reproduction registry of Japan. Fertil. Steril. 2013, 99, 450-455, doi:10.1016/j.fertnstert.2012.09.027.
10. Liu K., Case A., Reproductive E., Infertility C.: Advanced reproductive age and fertility. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2011, 33, 1165-1175, doi:10.1016/S1701-2163(16)35087-3.
11. Wennberg A.L., Opdahl S., Bergh C., Aaris Henningsen A.K., Gissler M., Romundstad L.B., Pinborg A., Tiitinen A., Skjaerven R., Wennerholm U.B.: Effect of maternal age on maternal and neonatal outcomes after assisted reproductive technology. Fertil. Steril. 2016, 106, 1142-1149 e1114, doi:10.1016/j.fertnstert.2016.06.021.
12. Sunderam S., Kissin D.M., Crawford S.B., Folger S.G., Jamieson D.J., Warner L., Barfield W.D.: Centers for Disease, C., Prevention. Assisted Reproductive Technology Surveillance - United States, 2013. MMWR Surveill Summ. 2015, 64, 1-25, doi:10.15585/mmwr.ss6411a1.
13. Dayan N., Joseph K.S., Fell D.B., Laskin C.A., Basso O., Park A.L., Luo J., Guan J., Ray J.G.: Infertility treatment and risk of severe maternal morbidity: a propensity score-matched cohort study. CMAJ 2019, 191, E118-E127, doi:10.1503/cmaj.181124.
14. Martin A.S., Monsour M., Kissin D.M., Jamieson D.J., Callaghan W.M., Boulet S.L.: Trends in Severe Maternal Morbidity After Assisted Reproductive Technology in the United States, 2008-2012. Obstet. Gynecol. 2016, 127, 59-66, doi:10.1097/AOG.0000000000001197.
15. Practice Committee of the American Society for Reproductive, M.; the Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive, T. Criteria for number of embryos to transfer: a committee opinion. Fertil. Steril. 2013, 99, 44-46, doi:10.1016/j.fertnstert.2012.09.038.
16. Steinberg M.L., Boulet S., Kissin D., Warner L., Jamieson D.J.: Elective single embryo transfer trends and predictors of a good perinatal outcome - United States, 1999 to 2010. Fertil. Steril. 2013, 99, 1937-1943, doi:10.1016/j.fertnstert.2013.01.134.
17. Saldeen P., Sundstrom P.: Would legislation imposing single embryo transfer be a feasible way to reduce the rate of multiple pregnancies after IVF treatment? Hum. Reprod. 2005, 20, 4-8, doi:10.1093/humrep/deh610.
18. Kissin D.M., Kulkarni A.D., Kushnir V.A., Jamieson D.J.: National, A.R.T.S.S.G. Number of embryos transferred after in vitro fertilization and good perinatal outcome. Obstet. Gynecol. 2014, 123, 239-247, doi:10.1097/AOG.0000000000000106.
19. Luke B., Brown M.B., Grainger D.A., Stern J.E., Klein N., Cedars M.I. Group S.W.: The effect of early fetal losses on singleton assisted-conception pregnancy outcomes. Fertil. Steril. 2009, 91, 2578-2585, doi:10.1016/j.fertnstert.2008.03.068.
20. Jeve Y.B., Potdar N., Opoku A., Khare M.: Donor oocyte conception and pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2016, 123, 1471-1480, doi:10.1111/1471-0528.13910.
21. Berntsen S., Larsen E.C., la Cour Freiesleben N., Pinborg A.: Pregnancy outcomes following oocyte donation. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2021, 70, 81-91, doi:10.1016/j.bpobgyn.2020.07.008.
22. Keukens A., van Wely M., van der Meulen C., Mochtar M.H.: Pre-eclampsia in pregnancies resulting from oocyte donation, natural conception or IVF: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2022, 37, 586-599, doi:10.1093/humrep/deab267.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Niepłodność u kobiet z PCOS: leczenie trzeba zacząć od zmiany stylu życia