Choroba Alzheimera wciąż rozpoznawana jest zbyt późno

• Statystyki zapadalności na chorobę Alzheimera bardzo szybko rosną. W 2018 r. oceniano, że na świecie jest ok. 30 mln osób chorych. Szacuje się, że w 2030 roku może być ich 50-60 mln, a w 2050 r. — nawet 100 mln.
• Im pacjent młodszy, tym otoczenie jest bardziej wyczulone na pewne nietypowe objawy. Poza tym obecnie ludzie coraz dłużej pozostają aktywni społecznie i zawodowo. U osoby, która ma 60 lat, rozpoczynające się problemy poznawcze często zwracają uwagę, ale gdy ktoś ma 75 czy 80 lat, są bagatelizowane - tłumaczy prof. Jakub Kaźmierski.
• Patomechanizm rozwoju choroby Alzheimera wciąż nie został do końca zbadany. Cały czas popularna jest hipoteza beta-amyloidowa czy teoria związana z białkiem tau, ale wraz z postępem nauki coraz częściej pojawiają się nowe przypuszczenia.
• Na świecie wciąż trwają badania nad chorobą Alzheimera. W Stanach Zjednoczonych został jakiś czas temu zarejestrowany w trybie przyspieszonym aducanumab. Jest to lek biologiczny, przeciwciało monoklonalne, które ma zdolność łączenia się i usuwania nieprawidłowych form beta-amyloidów. Jednak jest wiele kontrowersji, które sprawiły, że wciąż nie został on zarejestrowany w Europie.
• Kolejnym lekiem zatwierdzonym bardzo niedawno, bo w styczniu 2023 roku, jest lecanemab. Lek ten ma taki sam mechanizm działania jak aducanumab, natomiast jego skuteczność budzi mniej kontrowersji.
• Udowodniono, że dieta śródziemnomorska może być czynnikiem prewencyjnym, zwłaszcza jeżeli łączy się ją z ruchem i aktywnością intelektualną.

Myśląc o chorobie Alzheimera, zwykle wyobrażamy sobie starszą, zagubioną osobę.

Rzeczywiście, jednym z najsilniejszych czynników ryzyka choroby Alzheimera jest wiek, jednak warto podkreślić, że nie dotyka ona tylko osób starszych. Z punktu widzenia przyczyny jej rozwoju rozróżniamy dwie postaci: sporadyczną i genetyczną. W przypadku postaci sporadycznej (nazwa może być myląca, z uwagi na fakt, że postać ta stanowi 97 proc. wszystkich przypadków choroby Alzheimera), patomechanizm powstawania jest wieloczynnikowy, a objawy pojawiają się najczęściej po 60. czy nawet 65. roku życia. W postaci uwarunkowanej genetycznie, która dotyka 1-3 proc. pacjentów, początki choroby mogą być wcześniejsze. Zdarza się, że dotyka ona osoby po 40. roku życia, chociaż zwykle rozpoczyna się w 6. dekadzie życia. Charakterystyczne dla tej postaci jest to, że często chorują dwie osoby lub więcej z bliskiej rodziny.

W większości przypadków pacjenci, zwłaszcza z tej pierwszej grupy, zbyt późno trafiają do lekarza. Zwykle dzieje się to, gdy mają już 70 czy 75 lat, a otępienie przechodzi u nich z fazy łagodnej do umiarkowanej. Im pacjent młodszy, tym otoczenie jest bardziej wyczulone na pewne nietypowe objawy. Poza tym obecnie ludzie coraz dłużej pozostają aktywni społecznie i zawodowo. U osoby, która ma 60 lat, rozpoczynające się problemy poznawcze często zwracają uwagę, ale gdy ktoś ma 75 czy 80 lat — są bagatelizowane.

Jakie objawy powinny zaniepokoić?

Przede wszystkim musimy porównać to, jak w danej chwili zachowuje się pacjent z jego zachowaniem rok, dwa, trzy lata temu. Nie powinno być przyzwolenia na takie myślenie, że tata, mama, ciocia czy wujek mają 75 lat, więc wolno im pewne rzeczy zapominać, gubić słowa. Nie zawsze musi chodzić o jakieś bardzo specyficzne objawy, ale sposób postrzegania tej osoby. Jeżeli coś się zmieniło, zawsze warto to zbadać. Bardzo często może dotyczyć to drobnych codziennych czynności, np. jeżeli ktoś do niedawna dużo czytał, dzielił się pozyskanymi informacjami, wyciągał z nich wnioski, płacił rachunki przez Internet, a z czasem stopniowo przestaje to robić. Zmiana może dotyczyć też uczenia się nowych rzeczy, obsługi telefonu, telewizora czy innych sprzętów. U niektórych można zauważyć zubożenie słownictwa, dobieranie mniej wyrafinowanych, a nawet mniej adekwatnych słów.

Warto dodać, że choroba Alzheimera najczęściej rozpoczyna się od zaburzeń pamięci krótkoterminowej. Pacjenci chętnie opowiadają o tym, co działo się dawniej, np. w ich czasach młodzieńczych czy wczesnej dorosłości, natomiast zapominają o tym, co wydarzyło się w ostatnim tygodniu, nie przyswajają nowych informacji. Dopiero później dochodzą problemy z mówieniem, nazywaniem rzeczy, konstrukcją zdań.

Wspomniał pan o czynniku genetycznym, który może warunkować rozwój choroby. Jakie są inne przyczyny jej powstawania?

Patomechanizm jej rozwoju wciąż nie został do końca zbadany. Cały czas popularna jest hipoteza beta-amyloidowa czy teoria związana z białkiem tau, ale wraz z postępem nauki coraz częściej pojawiają się nowe przypuszczenia.

Prawdopodobnie wciąż najwięcej zwolenników ma teoria, że fundamentalne znaczenie w procesie degeneracji komórek nerwowych w przebiegu choroby Alzheimera ma beta-amyloid, który, najprościej mówiąc, gromadząc się w mózgu powoduje stan zapalny i obumieranie komórek nerwowych. Co prawda należy zaznaczyć, że blaszki beta-amyloidowe pojawiają się u każdego ok. 45. roku życia. U niektórych jednak zaczynają w szybkim tempie tworzyć nierozpuszczalne złogi, odpowiedzialne za objawy chorobowe. Druga wspomniana teoria mówi, że w nieco innym mechanizmie neurony uszkadza białko tau. Są również badania wskazujące na to, że u osób z chorobą Alzheimera stwierdza się znamiennie wyższy poziom aktywacji komórek mikrogleju, które w normalnych warunkach pełnią funkcję wspomagającą komórki nerwowe, ale podczas zbyt wysokiej aktywności podtrzymują stan zapalny i doprowadzają do niszczenia neuronów. W bardzo wielu hipotezach na temat patomechanizmów powstawania choroby Alzheimera wskazuje się na procesy, które występują naturalnie w całej populacji, jednak u części osób w pewnym momencie nasilają się i przybierają postać patologiczną.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Przełom w diagnostyce alzheimera? Tą metodą można wykryć chorobę 3,5 roku przed objawami

Rozwój medycyny sprawił, że ludzie z pokolenia na pokolenie żyją coraz dłużej. Czy fakt ten może wpływać na to, że w niedalekiej przyszłości choroba Alzheimera stanie się istotnym problemem społecznym?

Myślę, że już nim jest, natomiast rzeczywiście, obserwując i porównując badania epidemiologiczne, można zauważyć, że statystyki zapadalności na chorobę Alzheimera bardzo szybko rosną. W 2018 r. oceniano, że na świecie jest ok. 30 mln osób chorych. Szacuje się, że w 2030 roku może być ich 50-60 mln, a w 2050 r. — nawet 100 mln. Te dane są zatrważające, bo pociągają za sobą nie tylko ogromne koszty społeczne, ale też ekonomiczne.

To daje ogląd tego, jak musi zmienić się opieka medyczna nad osobami z chorobą Alzheimera. Zacznijmy jednak od tego, jak wygląda ona obecnie w naszym kraju i co należałoby zmienić?

Im dłużej pacjent przebywa w domu, w znanym sobie otoczeniu, tym lepiej, ponieważ nagłe zmiany środowiska mogą zaostrzać przebieg choroby. Niepotrzebne hospitalizacje, związane zarówno z samą chorobą Alzheimera, jak i z innych przyczyn, mogą pogarszać stan pacjenta, przyspieszać utratę funkcji poznawczych. Oczywiście, są sytuacje, kiedy pobyt w szpitalu jest niezbędny i nie można go uniknąć, ale jako lekarze powinniśmy starać się je u tych pacjentów ograniczać. Pamiętajmy, że nie zawsze jest konieczność przyjmowania do szpitala pacjenta z otępieniem w stopniu umiarkowanym, żeby wykonać lub pogłębić diagnostykę. W większości przypadków można to zrobić w warunkach ambulatoryjnych.

Niestety, wciąż nawet w wielu dużych miastach wojewódzkich brakuje poradni czy komórek w poradniach publicznych dedykowanych stricte pacjentom z chorobami otępiennymi. W Polsce tymi chorymi zajmują się neurolodzy i psychiatrzy. Ważne, aby byli to lekarze, którzy dobrze znają specyfikę choroby, bo sama diagnostyka to jest jedno, ale w otępieniu, oprócz problemów z pamięcią, szczególnie w późniejszych okresach, pojawia się szereg objawów psychicznych, takich jak: niepokój, bezsenność, zaburzenia lękowo-depresyjne i psychotyczne, wędrowanie, wokalizacje, krzyki. Są to zachowania wywołujące szczególny lęk wśród bliskich, którzy w takiej sytuacji potrzebują wsparcia doświadczonego specjalisty.

W początkowej fazie choroby opieka nad pacjentem nie stanowi zwykle większego problemu, ale z czasem staje się coraz trudniejsza.

Rzeczywiście, pacjent z łagodnym otępieniem może początkowo mieszkać czy chociażby zostawać przez jakiś czas sam w domu. Oczywiście, potrzebuje codziennej pomocy i wsparcia, ale w wielu sytuacjach jest w stanie poradzić sobie samodzielnie. Jest też taka zasada, żeby nie wyręczać chorego w codziennych czynnościach. Dobrze, aby jak najdłużej sam się ubierał, zapinał guziki, włączał urządzenia, posługiwał się sztućcami, dbał o higienę itd. Zawsze jednak w pewnym momencie dochodzi do takiej sytuacji, kiedy pacjent zaczyna mieć poważne problemy w wykonywaniu codziennych czynności. Może też zacząć gubić się w najbliższej okolicy, wychodzić z domu i mieć kłopot z powrotem. Wówczas zachodzi konieczność sprawowania nad nim praktycznie ciągłej opieki. Im wyższy stopień zaawansowania objawów otępiennych, tym opiekunowie chorego odczuwają większe obciążenie. W idealnej sytuacji dobrze by było, aby jedna bardziej dyspozycyjna osoba, która mieszka lub większość czasu spędza z chorym, była regularnie zastępowana przez kogoś innego. Niestety, dość często zdarza się, że pacjent nie ma innych bliskich, którzy mogliby odciążyć stałego opiekuna, a rodziny nie stać na wynajęcie kogoś do pomocy.

Domy opieki czy pomocy społecznej też nie zawsze są dobrym rozwiązaniem. Po pierwsze czas oczekiwania na miejsce w takim ośrodku, zwłaszcza dedykowanym pacjentom z zaburzeniami psychicznymi, jest dość długi, po drugie — koszt pobytu w nim też nie jest mały, w końcu po trzecie — większość podopiecznych takich instytucji źle znosi przeprowadzkę. Czasem jednak jest to jedyne wyjście, bo na pewnym etapie chorym po prostu nie ma się kto zająć. Opiekunowie z najbliższej rodziny często sami nie są już najmłodsi, nierzadko mają poważne kłopoty ze zdrowiem, a obciążenia psychiczne i fizyczne, jakie na nich spadają, są ogromne.

Jakie są obecnie dostępne metody terapeutyczne w chorobie Alzheimera?

Niestety, jeżeli chodzi o farmakoterapię, obecnie dysponujemy lekami wprowadzonymi na rynek w latach 90. Przez ostatnie 30 lat nie było wielkich przełomów w tym obszarze. W większości są to preparaty działające objawowo, które nie wpływają na przebieg choroby i jej przyczyny. W dyspozycji są dwie grupy leków: inhibitory acetylocholinoesterazy oraz antagoniści receptora NMDA (N-metylo-D-asparaginianu). Uważa się, że w przebiegu choroby dochodzi do utraty acetylocholiny, czyli neurotransmitera odpowiadającego m.in. za czuwanie i funkcje poznawcze. Inhibitory acetylocholinoesterazy powodują podniesienie poziomu i lepsze wykorzystanie acetylocholiny oraz zwiększenie aktywności cholinergicznej, ale tylko w tych rejonach mózgu, które są jeszcze zdrowe. Niemniej leki te mogą w krótkim okresie, zwykle 1-2 lat, spowalniać postęp choroby. Z kolei antagoniści receptora NMDA (np. memantyna) działają na układ glutaminergiczny i wykazują działanie neuroprotekcyjne.

Na świecie wciąż trwają badania nad chorobą Alzheimera. Czy na horyzoncie jest jakiś przełom terapeutyczny?

W Stanach Zjednoczonych został jakiś czas temu zarejestrowany w trybie przyspieszonym aducanumab. Jest to lek biologiczny, przeciwciało monoklonalne, które ma zdolność łączenia się i usuwania nieprawidłowych form beta-amyloidów. Klinika Psychiatrii Wieku Podeszłego i Zaburzeń Psychotycznych UMŁ była jednym z ośrodków, które biorą udział w badaniu klinicznym tego leku. Jednak jest wiele kontrowersji, które sprawiły, że wciąż nie został on zarejestrowany w Europie.

Jakich?

Na świecie były dwa badania z zastosowaniem tego leku: EMERGE i ENGAGE. Podczas analizy śródokresowej oceniającej, czy kontynuowanie tych badań jest zasadne, okazało się, że lek nie działa. W związku z tym badania zostały wstrzymane, jednak po jakimś czasie podczas kolejnych analiz odkryto, że wśród pacjentów, którzy otrzymywali najwyższą dawkę, zatrzymano postęp choroby. Co więcej, porównując ilość beta-amyloidu w mózgach pacjentów przed i po włączeniu leku, wykazano istotne statystycznie różnice. Co prawda wartości te nieznacznie tylko korelowały z poprawą w zakresie funkcji poznawczych. Na podstawie tego raportu, który opublikowano już po wstrzymaniu badania, Agencja Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA) zarejestrowała aducanumab jako lek dostępny dla pacjentów w Stanach Zjednoczonych, jednak nierefundowany, a firma, która go produkuje, została zobowiązana do dokończenia rozpoczętych badań. Obecnie trwa badanie fazy czwartej, podczas którego mają zostać udowodnione na dużej grupie pacjentów skuteczność i bezpieczeństwo tego leku. Być może po jego zakończeniu pojawi się zielone światło do jego rejestracji w Europie, a w przyszłości — refundacji w niektórych krajach. Na razie jednak zastosowanie leku wiąże się z wieloma ograniczeniami. Przede wszystkim ze względu na cenę, na terapię mogą pozwolić sobie tylko nieliczni pacjenci. Poza tym lek jest podawany w comiesięcznych dożylnych wlewach, a więc trzeba znaleźć palcówkę, która się tego podejmie.

Kolejnym lekiem zatwierdzonym bardzo niedawno, bo w styczniu 2023 roku, jest lecanemab. Lek ten ma taki sam mechanizm działania jak aducanumab, natomiast jego skuteczność budzi mniej kontrowersji. Warto przy tym wspomnieć o skutkach ubocznych. Oba leki, usuwając nieprawidłowe białko z mózgu, mogą jednocześnie uszkadzać drobne naczynia krwionośne, co prowadzi do mikrowylewów, a w ich następstwie — obrzęku niektórych struktur ośrodkowego układu nerwowego. Czasami te działania niepożądane przebiegają bezobjawowo i są widoczne tylko w rezonansie magnetycznym, ale zdarza się, że pacjent podczas terapii odczuwa silne bóle i zawroty głowy czy nudności. Rzadziej mogą pojawić się też wymioty oraz poważniejsze zaburzenia neurologiczne. Stąd leczenie musi być prowadzone przez wykwalifikowaną kadrę i na bieżąco monitorowane. Należy dodać, że skuteczność aducanumabu i lecanemabu potwierdzono u pacjentów we wczesnych fazach choroby, kiedy dochodzi do łagodnych zaburzeń poznawczych, a więc nie ma jeszcze ciężkich stanów otępiennych. Tymczasem w Polsce w większości przypadków pacjenci diagnozowani są w późniejszych stadiach choroby, dlatego jeżeli lek ten zostanie wprowadzony, to będzie trzeba zmienić sposób diagnostyki, aby jak najwcześniej wyłapywać chorych w systemie.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Nowy lek na alzheimera zatwierdzony przez FDA

Są jakieś inne kierunki badań nad lekami na alzheimera?

Toczy się wiele badań opartych na przeciwciałach monoklonalnych. Część z nich testuje się w grupie osób, które nie mają jeszcze żadnych objawów klinicznych, ale w rezonansie magnetycznym wykazują znaczne, nietypowe dla wieku, nagromadzenie beta-amyloidu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badane przeciwciała mają tę zaletę, że mogą być podawane podskórnie, a więc każdy pacjent może samodzielnie wykonać iniekcję w warunkach domowych. W tym przypadku problemem jest jednak wczesne wyłapanie grupy osób zagrożonych wystąpieniem pełnoobjawowej choroby.

W fazie badań są również leki, które mają silne działanie przeciwzapalne i przeciwoksydacyjne, ale nie działają na beta-amyloid, tylko na białko tau czy mikroglej. Poza tym nie każdy beta-amyloid charakteryzuje się toksycznością, stymuluje proces zapalny i uszkadza neurony. Są takie formy tego białka, które nie przyspieszają postępu choroby, stąd trwają badania, które mają udowodnić skuteczność leków oddziałujących tylko na jedną, najbardziej toksyczną postać beta-amyloidu, hamując jej powstawanie. Kolejny kierunek badań farmakologicznych to taki, który minimalizuje konsekwencje działania beta-amyloidu, a więc stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego, niszczących neurony.

Sam w grudniu ubiegłego roku rozpocząłem wraz ze swoim zespołem badanie finansowane przez Agencję Badań Medycznych, oceniające potencjał leku o działaniu przeciwzapalnym i antyoksydacyjnym w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Docelowo nie będzie to lek do podawania w monoterapii, ale przyszłość terapeutyczna prawdopodobnie jest taka, że ze względu na wieloczynnikową patogenezę choroby Alzheimera, konieczne będzie włączanie pacjentom leczenia kompleksowego, obejmującego podawanie co najmniej 2-3 leków o różnych punktach uchwytu.

Czy istnieją jakieś badania wskazujące, jakie czynniki mogą chronić przed rozwojem choroby Alzheimera albo przynajmniej opóźniać jej objawy?

Badania potwierdzają, że najbardziej skuteczne jest podejmowanie kilku działań prewencyjnych jednocześnie. Chodzi o oddziaływanie na organizm, zwłaszcza układ nerwowy, na różnych płaszczyznach. Wiele mówi się o aktywności fizycznej w profilaktyce choroby Alzheimera. I rzeczywiście, liczne doniesienia naukowe to potwierdzają, ale działa to tylko pod warunkiem, że ćwiczenia, nawet w umiarkowanej ilości, są praktykowane systematycznie i wiele lat przed wystąpieniem objawów. Kiedy choroba już się pojawi, ruch będzie wpływał korzystnie na organizm pacjenta, ale nie zmodyfikuje w znaczący sposób jej przebiegu. To samo dotyczy aktywności intelektualnej, która zwiększa rezerwę poznawczą. Oznacza to, że stymulując umysł do wytężonej pracy, wpływamy na neurogenezę, a więc przyrost komórek nerwowych i połączeń synaptycznych. W związku z tym, mimo że neurony są niszczone w procesie chorobowym, jego postęp jest wolniejszy.

A co z dietą? Czy ona też może oddziaływać profilaktycznie?

Tak, udowodniono, że dieta śródziemnomorska może być czynnikiem prewencyjnym, zwłaszcza jeżeli łączy się ją z ruchem i aktywnością intelektualną. Polega ona na ograniczeniu spożywania mięsa, zwłaszcza czerwonego, a zwiększeniu ilości dobrze przyswajanych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, zawartych np. w rybach morskich czy owocach morza, a także warzyw, głównie zielonych. Dieta śródziemnomorska jest bogata również w substancję o nazwie resweratrol, zawartą w ciemnych owocach, takich jak: czerwone winogrona, borówki, jeżyny czy jagody, ale również czerwonym winie. Z badań wynika, że umiarkowane spożycie tego trunku, nie przekraczające jednej lampki dziennie, może opóźniać wystąpienie objawów choroby Alzheimera. Zalecane jest też spożywanie różnego rodzaju orzechów, chociaż również w ograniczonych ilościach (np. mała garść orzechów włoskich dziennie).

PRZECZYTAJ TAKŻE: Dieta śródziemnomorska a pamięć. Znamy wnioski z 20-letniego badania

Warto wspomnieć, że istnieją też metody niefarmakologiczne, stosowane jako terapie wspomagające w otępieniach i chorobie Alzheimera.

Tak, wiele z nich jest już uznawanych, ale są też takie, które pozostają w fazie badań. Do stosowanych z powodzeniem należą m.in. przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) czy przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS). W przypadku rTMS uzyskano wiele dowodów w badaniach randomizowanych z wysokim rygorem metodologicznym, że w grupie pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych zmniejsza ona objawy lękowo-depresyjne i poprawia codzienne funkcjonowanie. Podobne wyniki osiągano podczas wspomnianej tDCS, inaczej nazywanej mikropolaryzacją mózgu. Obecnie wraz z moim zespołem testujemy stymulację światłem bliskiej podczerwieni u pacjentów z chorobą Alzheimera. W tym celu stworzyliśmy nawet prototyp urządzenia, które ma stymulować procesy naprawcze i regeneracyjne mózgu. Do tej pory technika ta była stosowana z powodzeniem u osób po urazach mózgu, np. wypadkach komunikacyjnych.