Antybiotyki w schorzeniach neurologicznych

Jednym z neuroprzekaźników synaptycznych w centralnym układzie nerwowym jest kwas glutaminowy. Nadmiar glutaminianu w szczelinach synaptycznych poważnie zaburza transmisję sygnałów, a jego toksyczne działanie wiązane jest z rozwojem wielu chorób neurologicznych: stwardnienia zanikowego bocznego, chorób otępiennych, epilepsji czy guzów mózgu. Głównym białkiem odpowiedzialnym za wychwyt glutaminianu ze szczelin synaptycznych jest transporter glejowy GLT-1, którego ekspresję pobudzają antybiotyki beta-laktamowe, o czym donoszą naukowcy z Johns Hopkins University w Baltimore (USA). Beta-laktamy wydają się aktywować transkrypcję genów białka GLT-1, a ich wyraźne działanie neuroprotekcyjne udowodniono w badaniach na myszach chorujących na stwardnienie zanikowe boczne. Podanie ceftriaksonu opóźniło zanik neuronów i siły mięśni oraz korzystnie wpłynęło na przeżywalność zwierząt. Wykazano ponadto, że ceftriakson już po 48 godzinach od podania zwiększał ekspresję transporterów GLT-1 w mózgach zwierząt, a także ich biochemiczną i funkcjonalną aktywność (Nature 2005, 433: 73-77).

Minocyklina nie tylko na trądzik

Działanie neuroprotekcyjne przypisuje się również antybiotykom z grupy tetracyklin, a zwłaszcza minocyklinie stosowanej tradycyjnie w leczeniu trądziku. Antybiotyk ten wykazuje bowiem wyjątkową zdolność do hamowania procesu glejozy, czyli zastępowania komórek nerwowych przez komórki glejowe. Dzięki temu może na przykład zapobiegać porażeniom następującym po urazie rdzenia kręgowego, o czym w 2004 r. informowali na łamach renomowanego czasopisma Proceedings of the National Academy of Science naukowcy z Harvardu. Badania przeprowadzono na szczurach, u których podawanie minocykliny rozpoczęto w pierwszej godzinie po urazie i kontynuowano przez kolejne 5 dni. Stwierdzono, że leczone w ten sposób zwierzęta w większym stopniu zachowywały sprawność mięśni i koordynację ruchów. Autorzy wyjaśniają, że minocyklina hamuje sekrecję z mitochondriów cytochromu C, dzięki czemu zapobiega apoptozie neuronów i ogranicza aktywność gleju (PNAS 2004, 101: 3071-3076).
Jak wiadomo, mechanizm glejozy odpowiada także za rozwój retinopatii cukrzycowej - wysoki poziom glukozy we krwi powoduje produkcję cytokin zapalnych, co nadmiernie aktywuje mikroglej, który zaczyna niszczyć zdrowe neurony siatkówki. Doświadczenia prowadzone in vitro oraz na szczurach (będących modelem do badań retinopatii cukrzycowej) wykazały, że minocyklina zmniejsza stan zapalny w siatkówce, hamuje aktywność mikrogleju i uwalnianie z niego cytotoksyn, a w efekcie aż o 50 proc. spowalnia proces degradacji siatkówki (Diabetes 2005, 54: 1559-1565).
O innym potencjalnym zastosowaniu minocykliny donosił w kwietniu br. kolejny zespół z Johns Hopkins University. Według tych badaczy, antybiotyk można wykorzystać w leczeniu i profilaktyce zaburzeń neurologicznych wywołanych przez zakażenie wirusem HIV i stosowane leczenie antyretrowirusowe. Badania prowadzone były na 11 makakach zarażonych wirusem SIV (małpim odpowiednikiem wirusa HIV). U pięciu zwierząt leczonych minocykliną zaobserwowano - w porównaniu z sześcioma małpami nie otrzymującymi antybiotyku - mniej patologicznych zmian w mózgu, mniejszy odczyn zapalny i niższe stężenie wirusa w tkance nerwowej. Po 84 dniach tylko jedna z pięciu leczonych minocykliną małp i aż pięć z sześciu nie leczonych wykazywały objawy encefalopatii. Chociaż minocyklina nie działa bezpośrednio na wirusy SIV i HIV, prawdopodobnie ingeruje w uruchamiane w związku z zakażeniem szlaki metaboliczne z udziałem białek MCP-1 i p38, prowadzące do uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego (JAMA 2005, 293: 2003-2011).
Obecnie właściwości neuroochronne minocykliny badane są także pod kątem wykorzystania ich w terapii stwardnienia rozsianego, pląsawicy Huntingtona, stwardnienia zanikowego bocznego i choroby Alzheimera.
Leczenie minocykliną obarczone jest nielicznymi działaniami niepożądanymi, ale nie wolno stosować jej u dzieci poniżej 8 roku życia oraz u kobiet ciężarnych i karmiących piersią, ze względu na negatywny wpływ leku na tworzenie zawiązków kostnych i wzrost kości.

Sukces tkwi w chelacji

W sierpniu br. doniesiono, że kliochinol, czyli antybiotyk stosowany kiedyś w leczeniu biegunek, obecnie dopuszczony wyłącznie do stosowania zewnętrznego, skutecznie blokuje zmutowane geny odpowiedzialne za rozwój choroby Huntingtona. W badaniach na kulturach komórkowych oraz na zwierzętach doświadczalnych wykazano, że podanie kliochinolu skutkowało wyraźnym obniżeniem w komórkach nerwowych stężenia toksycznego białka kodowanego przez zmutowane geny. Myszy poddane temu eksperymentalnemu leczeniu przeżywały średnio o 20 proc. dłużej niż myszy kontrolne, lepiej wypadały w testach na koordynację ruchową, znacznie wolniej traciły na masie ciała i miały znormalizowane stężenia glukozy i insuliny we krwi. Autorzy doniesienia konkludują, że kliochinol nie tylko redukuje objawy choroby Huntingtona, ale co ważniejsze, wydaje się być leczeniem przyczynowym. Chociaż biochemiczny mechanizm działania leku nie został poznany, przypuszcza się, że jego inhibujący wpływ na zmutowane geny wiąże się z chelatującymi właściwościami antybiotyku (PNAS 2005, 102: 11840-11845).
Ta zdolność kliochinolu do wiązania jonów metali ciężkich zainteresowała również uczonych poszukujących leku na chorobę Alzheimera. Wiadomo bowiem, że wiązane przez kliochinol cynk i miedź są obecne na powierzchni blaszek amyloidowych i prawdopodobnie uczestniczą w powstawaniu toksycznych złogów. W 2002 r. informowano o pozytywnych wynikach badań skuteczności antybiotyku prowadzonych na modelach zwierzęcych oraz na mózgach zmarłych osób chorujących na chorobę Alzheimera, a w grudniu 2003 r. przedstawiono pierwsze rezultaty badań przeprowadzonych z udziałem ochotników. W próbie tej uczestniczyło 36 pacjentów z zaawansowaną chorobą Alzheimera, z których połowa przez 36 tygodni otrzymywała kliochinol, a druga połowa placebo. U pacjentów z grupy placebo funkcje poznawcze ulegały stopniowemu pogarszaniu, a w ich krwi systematycznie rosło stężenie beta-amyloidu. U pacjentów leczonych kliochinolem stwierdzono natomiast poprawę funkcji poznawczych oraz obniżenie - w porównaniu z okresem przed rozpoczęciem leczenia - stężenia beta-amyloidu w krwi (Archives of Neurology 2003, 60: 1685-1691).

Tetracykliny na choroby stawów
W lipcu br. doniesiono, że postęp choroby zwyrodnieniowej stawów może zostać efektywnie spowolniony dzięki zastosowaniu antybiotyku doksycykliny. W badaniu prowadzonym w 6 amerykańskich ośrodkach klinicznych uczestniczyło 431 kobiet z nadwagą i z umiarkowanie zaawansowaną osteoartrozą stawów kolanowych, w wieku 45-64 lata. Pacjentki zrandomizowane do grupy eksperymentalnej dwa razy dziennie przez 30 miesięcy otrzymywały 100 mg doksycykliny, pozostałe pacjentki dostawały placebo. Po 16 miesiącach zauważono, że u osób przyjmujących antybiotyk szpara stawowa w chorym kolanie zwężała się o 40 proc. wolniej niż w przypadku osób zażywających placebo. Po 30 miesiącach różnica w tempie zwężania się szpary stawowej wyniosła 33 proc. Oznacza to, że doksycyklina hamowała degradację chrząstki stawowej, chociaż lek ten nie likwidował bólu związanego ze zwyrodnieniem stawu kolanowego.
Dowodów na umiarkowaną skuteczność innego antybiotyku z grupy tetracyklin - minocykliny - w leczeniu chorych na reumatoidalne zapalenie stawów dostarczyło już w 1995 r. randomizowane, kontrolowane placebo, podwójnie ślepe badanie MIRA z udziałem 219 pacjentów. Jednak większość specjalistów pozostała wtedy sceptyczna.
Źródło: Arthritis Rheum. 2005, 52: 2015-2025.