Stenty uwalniające leki: 5 lat doświadczeń

Okazało się, że zastosowanie DES cztero-pięciokrotnie zmniejszało częstość występowania restenozy, czyli nawrotu zwężenia, w stosunku do zwykłych stentów metalowych, nie potwierdziły się jednak nadzieje, że wyeliminują one restenozę całkowicie. Obecnie, po kilku latach ich stosowania, wyniki kolejnych badań stonowały początkowe zachwyty. I choć nadal stenty DES należą do nowoczesnego sposobu leczenia, to dzisiaj już wiemy, że stosując je, trzeba się liczyć z możliwością wystąpienia powikłań. Należą do nich przypadki zakrzepicy wewnątrzstentowej (zwłaszcza późnej), dlatego konieczne okazało się bardzo intensywne leczenie przeciwpłytkowe (tzw. podwójna terapia).
Także najświeższa publikacja w British Medical Journal (Heart) (2006, 92: 641) prezentująca wyniki metaanalizy badań klinicznych z użyciem stentów powlekanych paklitakselem i sirolimusem lub ich analogami (uwzględniono 54 badania, w których uczestniczyło 4574 chorych z DES i 4413 chorych ze stentami standardowymi) zwraca uwagę na problem z zakrzepicą. Autorzy nie odnotowali istotnych statystycznie różnic pomiędzy stentami DES a stentami tradycyjnymi w odniesieniu do częstości występowania zgonów, zawałów z załamkiem Q oraz zakrzepicy w stencie.
Wyniki tej pracy, przytaczane w serwisie Serviera Vademecum z 10 maja br., potwierdzają większą skuteczność DES w odniesieniu do restenozy i MACE (zgony, zawały i rewaskularyzacja), przy czym korzystniejsze wyniki uzyskano w grupie chorych leczonych stentami z sirolimusem niż paklitakselem. Zdaniem autorów, w celu wyjaśnienia wpływu stosowania DES na zjawisko zakrzepicy w stencie konieczne jest przeprowadzenie dodatkowych badań w populacjach wysokiego ryzyka.

Natury nie oszukamy

Wynika to z dwóch zasadniczych mechanizmów: po pierwsze - leki zawarte w DES, poza hamowaniem procesu restenozy, powstrzymują również proces pokrywania się stentu śródbłonkiem, po drugie - implantuje się zwykle dłuższe stenty, z większą ilością metalu, bardziej predysponujące do zakrzepicy. Dłuższy czas obserwacji ujawnił też nieznane wcześniej zjawisko tzw. późnej zakrzepicy w stencie.
"Zahamowanie proliferacji komórek w stencie ma zbawienny wpływ na restenozę, jednak upośledzone śródbłonkowanie sprawia, że przez bardzo długi czas krew ma bezpośredni kontakt z drucikami stentu, które nie są pokryte śródbłonkiem. To powoduje, że może dojść do nagłego zamknięcia stentu nawet w rok, dwa lata po jego wszczepieniu - mówi doc. Adam Witkowski z I Kliniki Choroby Wieńcowej Instytutu Kardiologii w Aninie. - Nie znamy dokładnych przyczyn tego zjawiska: u niektórych chorych po prostu nie dochodzi do śródbłonkowania, u innych powodem może być reakcja zapalna na polimer, którym pokryty jest stent".
Zakrzepica w stencie jest bardzo niebezpieczna - ma te same konsekwencje co zawał serca. W zależności od lokalizacji wszczepienia i samej zmiany, do zakrzepicy dochodzi u ok. 1,5 proc. chorych leczonych tą metodą. Z tej grupy 40 proc. chorych, bez względu na podjęte działania, nie udaje się uratować.
"Cóż, natury nie da się oszukać. Czas pokazał, że nie da się jej zwyciężyć jednym prostym posunięciem, jedną metodą, jedną tabletką. W naturze zawsze na akcję jest reakcja. Jeśli poprawia nam się jeden z parametrów - w tym przypadku zachowanie światła naczynia - to natura każe sobie płacić czymś innym, np. późną zakrzepicą w stencie i koniecznością przedłużania leczenia przeciwpłytkowego, co z kolei łączy się z dodatkowymi kosztami i skutkami niepożądanymi" - mówi prof. Robert Gil, szef Kliniki Kardiologii Inwazyjnej szpitala MSWiA w Warszawie.
Zachwyt studzą też ceny stentów powlekanych lekami (do 7 tys. zł). "Wydawało się, że wkrótce po pojawieniu się pierwszych modeli na rynku nastąpi boom - kolejne firmy zaczną produkować nowe stenty, będzie konkurencja i ceny zaczną spadać. Tymczasem okazało się, że nie wszyscy radzą sobie z tak wyrafinowaną technologią umieszczania nośnika leku lub samego leku na stencie, z zachowaniem odpowiedniej biokompatybilności całego zestawu przy jednoczesnym zapewnieniu odpowiedniego uwalniania w czasie" - wyjaśnia prof. Robert Gil.

Nadal przełomowe

Mimo to stenty powlekane lekiem, w porównaniu ze zwykłymi, wciąż wypadają dużo lepiej - aż czterokrotnie zmniejszają ryzyko powtórnego zabiegu rewaskularyzacji. Wydaje się też, że ?wygrywają" z klasyczną kardiochirurgią. "Trwają właśnie dwa bardzo duże randomizowane badania (SYNTAX, FREEDOM), porównujące efekty zastosowania stentów DES oraz operacji kardiochirurgicznych (tzw. by-passy) u pacjentów z wielonaczyniową chorobą wieńcową. Mamy nadzieję, że po ich zakończeniu powstaną nowe rekomendacje postępowania z tą grupą pacjentów" - mówi doc. A. Witkowski. Jego zdaniem, pomimo swych niedoskonałości, stenty powlekane lekiem nadal pozostaną przełomem. Zakrzepica występuje u stosunkowo niedużej grupy pacjentów, a poza tym można z nią walczyć przedłużając leczenie przeciwpłytkowe. "Z badań jasno wynika, że większość tego typu kłopotów bierze się z przedwczesnego odstawienia leczenia" - dodaje doc. A. Witkowski.

Przyszłość stentów
Wprowadzone w ostatnich latach do powszechnego użytku stenty pokryte substancjami farmakologicznymi (drug-eluting stent - DES) hamują proces zapalny, działają antymigracyjnie i antyproliferacyjnie oraz sprzyjają procesom gojenia. Pomimo wielu badań klinicznych, potwierdzających angiograficzną skuteczność nowych typów stentów, zdaniem dr Anis i dr Karsh, autorów komentarza zamieszczonego w Heart 2006, 92: 585, brakuje wyników długoterminowej obserwacji skuteczności tej metody leczenia. Przyszłość stentów typu DES nie jest jednoznaczna i będzie zależeć przede wszystkim od postępów technologicznych, nowych rozwiązań oraz ulepszonej formuły leku (polimery biodegradacyjne).
Idealny stent powinien charakteryzować się elastycznością i wytrzymałością, budową optymalnie dopasowaną do odpowiedniego uwalniania leków. Stenty produkowane obecnie przez firmę Conor pozwalają na użycie wielu leków i umożliwiają kontrolę uwalniania substancji. Stenty Janus - Sorin mają odmienną budowę, co umożliwia pokrycie lekiem ich powierzchni, bez konieczności stosowania polimerów utrzymujących lek na metalowej powierzchni. Stosowane są także stenty powlekane substancjami biokompatybilnymi, imitującymi powierzchnie tkanek i komórek.
Nowością są stenty pokryte polimerami ulegającymi biodegradacji, które pozwalają na zastosowanie dużych dawek leku, dobrą odległą kontrolę uwalnianej dawki, a także na pełną degradację kompleksu leku w określonym czasie. Stosowanie stentów uwalniających plazmidy z DNA kodującym czynniki wzrostu (VEGF 2) jest testowane w doświadczeniach na zwierzętach i ludziach. Postępy związane ze stosowaniem takich stentów doprowadzą, zdaniem autorów komentarza, do całkowitej zmiany obrazu kardiologii interwencyjnej.
Źródło: Vademecum, Servier Polska, 10 maja 2006 r.