Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-I) to jedna z najczęściej stosowanych w Polsce grup leków hipotensyjnych. Czy między lekami z tej grupy można postawić znak równości?

Odpowiadając na to pytanie z punktu widzenia farmakologii klinicznej, od dawna próbowaliśmy dzielić je w zależności od kilku interesujących cech na: długo i krótko działające, wykazujące większe lub mniejsze powinowactwo do tkankowych frakcji ACE, posiadające korzystne wyniki prospektywnych, randomizowanych prowadzonych metodami podwójnie zaślepionej próby badań klinicznych i te bazujące jedynie na tzw. efekcie klasy. Niedawno do tych trzech kategorii farmakologii klinicznej doszły dwa, jeszcze bardziej ekscytujące: podział na ACE-I, które mają dostępne badania kliniczne typu head-to-head (zmierzyły się w prospektywnej, prowadzonej metodą podwójnego zaślepienia próbie klinicznej z innym ACE-I) oraz podział ze względu na dodatkowe, plejotropowe mechanizmy działania, takie jak generowanie siarkowodoru ze śródbłonka naczyń. To już pięć ważnych podziałów, o których uczymy studentów medycyny.

Zostańmy w takim razie przy tym ostatnim podziale ACE-I. Czy plejotropowy mechanizm działania inhibitorów generujących siarokowodór (H2S) mógłby przekładać się na jakieś dodatkowe korzyści w dobie pandemii COVID-19?

Ten dodatkowy mechanizm działania opisano tylko dla ACE-I posiadających grupę sulfhydrylową w swojej budowie. Na polskim rynku farmaceutycznym dotyczy to więc dwóch ACE-I: kaptoprilu i zofenoprilu. We wskazanym przeze mnie podziale cech ACE-I gorzej wypada kaptopril. Jest on podawany trzy razy na dobę (krótko działający), nie wykazuje szczególnie dużego powinowactwa do tkankowych frakcji ACE (tzw. inhibitor „osoczowy”), ma co prawda wiele ważnych badań klinicznych z tzw. twardymi punktami końcowymi, ale nie zmierzył się head-to-head z innym ACE-I w bezpośrednich porównaniach. Biorąc więc pod uwagę wymienione „pięć konkurencji”, oba te interesujące ACE-I, sprzyjające wytwarzaniu siarkowodoru ze śródbłonka, kończą to porównanie z wynikiem 5 : 2 dla zofenoprilu względem kaptoprilu.

A odpowiadając na pytanie: tak, mamy przesłanki, aby twierdzić, że dodatkowe, plejotropowe działanie ACE-I posiadających grupę sulfhydrylową powinno się przekładać na większy efekt naczyniorozszerzający, kardioprotekcyjny, przeciwzakrzepowy, profibrynolityczny i przeciwmiażdżycowy. Jak ważne jest dodatkowe stymulowanie śródbłonka i zmniejszanie ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów zakażonych wirusem SARS-CoV-2, nie trzeba już udowadniać.

Specjaliści alarmują, że przed nami postcovidowe tsunami pacjentów z powikłaniami kardiologicznymi infekcji SARS-CoV-2, ale też chorych, którzy zaciągnęli dług zdrowotny z powodu opóźnień w diagnozie i terapii schorzeń kardiologicznych. Które leki mają najlepsze dowody naukowe i kliniczne na to, że działają na kontinuum sercowo-naczyniowe?

Przede wszystkim te leki, które odbudowują funkcję śródbłonka i zmniejszają ryzyko powikłań o typie zakrzepowo-zatorowym. Coraz więcej badań wskazuje, że komórkami docelowymi dla wirusa SARS-CoV-2 są nie tylko komórki układu oddechowego, ale przede wszystkim komórki śródbłonka. To właśnie je uszkadza wirus, to on niszczy delikatną barierę na ich powierzchni (glikokaliks) i powoduje, że wzmaga się ryzyko powikłań zatorowo-zakrzepowych. Gdy one wystąpią sięgamy, oczywiście, po leki przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe. Ale u większości „ozdrowieńców” warto, jak się wydaje, zadbać o wzmocnienie śródbłonka w fazie post-COVID.

Takim lekami zwiększającymi produkcję tlenku azotu ze śródbłonka jawią się nam przede wszystkim: statyny i ACE-I, może jeszcze jeden jedyny beta-adrenolityk — nebiwolol. Spośród ACE-I szukałbym jeszcze bardziej plejotropowych, najlepiej posiadających grupę -SH. Mamy też coraz więcej doniesień o lekach, które odbudowują glikokaliks na powierzchni śródbłonka. Są to m.in.: sulodeksyd, allopurinol czy empagliflozyna. To poniekąd pokazuje kierunki interwencji u takich chorych — regeneracji śródbłonka może sprzyjać łagodne działanie przeciwkrzepliwe (sulodeksyd), a także dążenie do normotonii, normoglikemii i normolipemii.

Tuż przed pandemią ogłoszono nowe wytyczne postępowania w przewlekłych zespołach wieńcowych, nadciśnieniu tętniczym. Jak nowe zalecenia pozycjonują leki z grup ACE-I?

ACE-I są jedną z pięciu podstawowych grup leków hipotensyjnych, a powiedziałbym, że wraz z sartanami — grupą uprzywilejowaną. To od tych dwóch grup leków — z dodatkiem leku moczopędnego lub antagonisty wapnia — zawsze rozpoczynam leczenie nadciśnienia tętniczego. ACE-I mają za to przewagę nad sartanami w przewlekłych zespołach wieńcowych (dawniej: stabilna choroba wieńcowa, choroba niedokrwienna serca). Zarówno w przewlekłych zespołach wieńcowych, jak i ostrych zespołach wieńcowych (zawały serca, niestabilna choroba wieńcowa) zawsze są preferowane ACE-I.

Co więcej, istnieją rejestry koreańskie dotyczące pacjentów po angioplastyce wieńcowej, którym podawano w prewencji wtórnej sartany lub ACE-I. Zarówno w zakresie śmiertelności sercowo-naczyniowej, jak i śmiertelności z dowolnej przyczyny lepiej rokowali pacjenci przyjmujący ACE-I niż sartany. Stąd więc generalnie terapia pacjentów z zespołami wieńcowymi opiera się dzisiaj na czterech filarach: leczeniu przeciwpłytkowym, statynach, ACE-I oraz beta-blokadzie w celu zmniejszenia częstości akcji serca.

Rozchwiane nadciśnienie tętnicze — czy takie mogą być następstwa zakażenia SARS-CoV-2 u pacjenta z tym schorzeniem przewlekłym? Jak więc zabezpieczyć pacjenta przed zwyżkami ciśnienia tętniczego?

Zła kontrola ciśnienia tętniczego jest coraz częściej opisywana jako możliwa prezentacja kliniczna zarówno zespołów post-COVID (tych diagnozowanych kilka tygodni po przebyciu zakażenia), jak i zespołów typu long COVID (diagnozowanych kilka miesięcy, z reguły >3-6 miesięcy po przechorowaniu). Co prawda najnowsze publikacje, podsumowujące objawy tzw. zespołów post-COVID, oceniają występowanie nowego nadciśnienia tętniczego lub złej jego kontroli w zakresie kilku procent, ale już podwyższona spoczynkowa akcja serca pojawia się u >10 proc. tych chorych, a podwyższone D-dimery w badaniach dodatkowych — u co piątego takiego pacjenta. Tak więc warto u takich pacjentów rozważyć, moim zdaniem, podawanie długo działającego ACE-I z dodatkowymi właściwościami plejotropowymi, plejotropowego beta-adrenolityku, statyny, być może łagodnego leku o właściwościach przeciwzakrzepowych. Pod moją kardiologiczną opieką jest kilku chorych, którzy otrzymują ode mnie właśnie takie zestawy leków.

Autorska propozycja prof. K.J. Filipiaka, 2021 r.: Porównanie inhibitorów konwertazy angiotensyny na podstawie 5 cech farmakologicznych i 3 cech wynikających z wytycznych i uwarunkowań preskrypcyjnych polskich lekarzy [TABELA]

Piśmiennictwo:

(1). Lv B, Chen S, Tang C, et al. Hydrogen sulfide and vascular regulation — an update. J Adv Res. 2020;27:85-97

(2). Borghi C, Omboni S, Novo S, et al. Efficacy and Safety of Zofenopril Versus Ramipril in the Treatment of Myocardial Infarction and Heart Failure: A Review of the Published and Unpublished Data of the Randomized Double-Blind SMILE-4 Study. Adv Ther. 2018;35(5):604-618.

(3). Borghi C, Omboni S, Reggiardo G, et al. Cardioprotective role of zofenopril in hypertensive patients with acute myocardial infarction: a pooled individual data analysis of the SMILE studies. Blood Press. 2017;26(4):211-219.

(4). Donnarumma E, Ali MJ, Rushing AM, et al. Zofenopril Protects Against Myocardial Ischemia-Reperfusion Injury by Increasing Nitric Oxide and Hydrogen Sulfide Bioavailability. J Am Heart Assoc. 2016;5(7):e003531.5.47e

(5). Del Corso F, Pareo I, Borghi C. Evolving concept of cardioprotection in myocardial infarction: from SMILE-1 to SMILE-5. Kardiol Pol. 2013;71(7):667-74.