Faktycznie, badania depresji u człowieka mają odniesienia do badań eksperymentalnych, w tym wypadku na mózgach zwierzęcych. Badania te pokazują, że wiele zaburzeń psychicznych ma swoje podłoże neurobiologiczne nie tylko w zakresie deficytu neuroprzekaźników, ale też kurczenia się określonych obszarów mózgu. Dotyczy to psychoz, ale może też odnosić się do innych zaburzeń psychicznych, w tym m.in. zaburzeń depresyjnych. Już znacznie wcześniej dostrzegano wyraźne zmniejszanie się w depresji pewnych obszarów mózgu, przede wszystkim hipokampa. W związku z tym poszukiwania nowych leków szły zarówno w kierunku hamowania destrukcji tych struktur mózgu w przebiegu depresji, jak i odwracania tego procesu poprzez zwiększanie neurogenezy, tzn. odbudowy zanikłych komórek. 

Do końca nie wiemy, czy jakiś lek, który w założeniu ma skutecznie działać na określony objaw, nie działa niekorzystnie na inne. Wiele rzeczy jest nie do końca poznanych. Obecnie badania są skierowane głównie na poszukiwanie leków przeciwdepresyjnych działających nie tylko na objawy depresji, takie jak smutek, obniżony nastrój czy spowolnienie. Szuka się także leków na tzw. obrzeże depresji, tj. deficyty poznawcze, zaburzenia snu, towarzyszące jej zaburzenia lękowe, łaknienia, mniejszą sprawność fizyczną, stałe zmęczenie fizyczne, inne przeżywanie bólu. „Wszystko mnie boli, głowa, mięśnie, chodzenie sprawia mi fizyczny ból, nie mogę spać, nie mam apetytu — ja nie mam depresji, ja cały jestem chory” — mówią pacjenci. To prawdziwy, bardzo złożony obraz kliniczny depresji.

Te objawy w badaniach eksperymentalnych też przypisuje się szkodom w strukturach mózgu na poziomie komórkowym, dokonywanym przez występujące w depresji nadmiar kortyzolu, niedobór serotoniny i norarenaliny. 

Oczywiście, jednak nie można z tego wyciągnąć wniosku, że na opanowanie tak wielu różnych objawów najlepiej byłoby podać pacjentowi wiele różnych leków: lek nasenny, lek na lęk, na poprawę nastroju, lek przeciwbólowy. Niestety, tak się nie da, a nawet można by w ten sposób pacjenta zatruć z powodu kumulacji efektów wspólnych dla leków, interakcji pomiędzy nimi itp. Dlatego wciąż poszukuje się „uniwersalnych” cząsteczek, obejmujących te wszystkie obszary, i najlepiej o małej liczbie działań ubocznych. 

Lekiem znanym od kilkudziesięciu już lat, dobrze przebadanym jest trazodon. To lek przeciwdepresyjny o najsilniejszym antagonizmie wobec receptorów serotoninowych 5-HT2 A, określanym symbolem SA, i równocześnie hamującym wychwyt zwrotny serotoniny — RI (razem SARI). Różni się on swoją budową i profilem farmakologicznym od innych leków przeciwdepresyjnych. Kiedyś był wykorzystywany wyłącznie jako lek przeciwdepresyjny, ale okazało się, że w małych dawkach działa nasennie i przeciwlękowo, poprawia funkcje seksualne, zmniejsza pobudzenie, zwłaszcza u osób w wieku podeszłym, u których stosowanie innych leków, np. neuroleptyków, może być obarczone znacznymi objawami ubocznymi. Fenomen tego leku polega też na możliwości przedłużonego uwalniania, dlatego może być stosowany jeden raz na dobę i w postaci trazodonu XR pozwala łatwo manewrować dawką. 

W depresji neurony ciała migdałowatego stają się bardziej rozgałęzione, a ta struktura odpowiada za agresję, negatywne emocje. To by tłumaczyło objawy agresji u osób z depresją.

Badając stany depresyjne, obserwujemy zmieniającą się „zróżnicowaną klinikę depresji”. To nie znaczy, że ona wcześniej nie istniała, ale nie kwalifikowaliśmy nadmiernej pobudliwości czy agresywności do zaburzeń depresyjnych. A jest to postać depresji mieszanej o obrazie szerszym niż obniżony nastrój. Opisuje się tu brak spowolnienia psychoruchowego, wielomówność, pobudzenie psychiczne lub poczucie wewnętrznego napięcia, częsty płacz, gonitwę myśli, drażliwość i wybuchy wściekłości bez przyczyny, labilność nastroju. Niektóre osoby nie ujawniają od razu tego zaburzonego nastroju, jest on w tle, a na pierwszym planie dominują uczucie niewydolności zawodowej, niepokój i agresja. 

Trazodon nie należy ani do grupy inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), ani do inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI). Jaki jest mechanizm jego działania?

Trazodon należy do leków o złożonym mechanizmie działania receptorowego. Jak wspomniałem, lek ten działa dwufazowo. Po pierwsze działa w synapsie serotoninergicznej, wykazuje antagonizm wobec receptorów 5-HT2 A, jednocześnie zaś hamuje wybiórczo wychwyt zwrotny serotoniny. W porównaniu z innymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny to działanie jest względnie słabe. Jednak jego dwufazowy charakter powoduje, że trazodon w ciągu pierwszych dni stosowania działa nasennie, w drugiej kolejności przeciwlękowo oraz zmniejsza pobudzenie, w trzeciej kolejności poprawia funkcje seksualne (dzięki mechanizmowi związanemu z antagonizmem wobec receptorów 5-HT2A). Drugi mechanizm — związany z hamowaniem wychwytu zwrotnego serotoniny — jest bezpośrednio związany z działaniem przeciwdepresyjnym. 

Efekt terapeutyczny trazodonu wynika również z tego, że jest on antagonistą receptorów 5-HT1c, 5-HT2 i antagonistą autoreceptorów 5-HT1A. Do tego dochodzi jeszcze działanie receptorowe metabolitów trazodonu. Połączenie wielu mechanizmów receptorowych w jednym preparacie powoduje, że trazodon jest w tej chwili jednym z najbardziej popularnych leków przeciwdepresyjnych. Z kolei w Stanach Zjednoczonych jest też najczęściej stosowanym, zwłaszcza przez lekarzy rodzinnych, lekiem nasennym — bezpiecznym, niedającym uzależnień typowych dla benzodiazepin. 

Trazodon w niskich dawkach (do 150 mg), z uwagi na  korzystne działanie na towarzyszące depresji objawy,  może być uzupełnieniem już wcześniej wdrożonego leczenia preparatami z grupy SSRI lub SNRI (np. fluoksetyną czy wenlafaksyną). Takimi objawami są np. występujące w depresji zaburzenia erekcji u mężczyzn czy wymagające złagodzenia objawy odstawienia alkoholu. Jak wiadomo, uzależnienie alkoholowe często współistnieje z depresją.

Zawsze istnieje pytanie, czy wybrać lek o szybszym uwalnianiu, do wielokrotnego dawkowania, czy lek o przedłużonym uwalnianiu, dający możliwość elastycznego dobierania dawki. Postać trazodonu XR o przedłużonym uwalnianiu może być zwiększana stopniowo do dawki optymalnej dla danego pacjenta, w zależności od jego stanu. Możemy zacząć od połowy tabletki 150 mg (czyli od 75 mg) i zwiększać dawkę leku aż do 375 mg na dobę, a w leczeniu szpitalnym nawet do 600 mg. To indywidualne dawkowanie zapewnia i choremu, i lekarzowi poczucie bezpieczeństwa. Można elastycznie dawkę zmniejszać przy nadmiernej senności czy spowolnieniu pacjenta lub zwiększać — przy zbyt małym efekcie przeciwdepresyjnym. Również objawy uboczne przy stosowaniu trazodonu o przedłużonym uwalnianiu są łagodnie wyrażone (najczęściej bóle głowy i nadmierna senność). Efekt przeciwdepresyjny utrzymuje się przy jednorazowym stosowaniu tego leku raz na dobę przez dłuższy czas. Dawka raz na dobę sprzyja też osiągnięciu compliance.

Lek ten blokuje receptory serotoninowe (ich pobudzenie daje bezsenność i lęk) — uzyskuje się efekt przeciwdepresyjny i przeciwlękowy. 

Przede wszystkim efekt nasenny — lek poprawia jakość snu.

Co w praktyce oznacza, że lek nie ma działania antycholinergicznego?

Brak działania w obszarze cholinergicznym wiąże się z tym, że lek jest pozbawiony większości działań niepożądanych typowych dla trójcyklicznych środków przeciwdepresyjnych. Nie powoduje dolegliwości m.in. kardiologicznych z uwagi na mały wpływ na układ przewodzący serca. Nie powoduje również tych wszystkich dolegliwości, które były związane z działaniem cholinolitycznym klasycznych leków przeciwdepresyjnych (amitryptylina czy już niestosowana imipramina), jak zaburzenia widzenia, suchość w ustach, tachykardia zatokowa, zaparcia, zatrzymanie moczu, hipotensja ortostatyczna. Można go też stosować przy współistniejących takich chorobach, jak jaskra czy przerost prostaty. 

U osób starszych może wystąpić niedociśnienie ortostatyczne i senność, ale to zapewne można regulować dawką leku?

W leczeniu zaburzeń depresyjnych u osób powyżej 65. roku życia bezpieczne stosowane leku przeciwdepresyjnego, takiego jak np. trazodon, polega na zmniejszeniu dawki początkowej o połowę w stosunku do tej, którą stosuje się u ludzi młodszych. 

Czy podczas terapii trazodonem powinno się pilnie obserwować wszelkie objawy kliniczne depresji, ponieważ istnieje możliwość zwiększonego ryzyka samobójstwa?

Stosowanie leku przecidepresyjnego, który by zwiększał ryzyko samobójstwa, byłoby farmakologiczną ślepą uliczką. Jednak problem istnieje, a polega na tym, że kiedy w Stanach Zjednoczonych wprowadzono pierwszy skuteczny lek przeciwdepresyjny z grupy selektywnych inhibitorów serotoniny — fluoksetynę (Prozac), niektórzy zaczęli go stosować profilaktycznie, bez zdiagnozowanej depresji. Powodowało to zwiększanie napędu i zaburzeń o charakterze lękowym, i czasami, przy niestabilności emocjonalnej dochodziło do zachowań ryzykownych, nawet samobójczych. Część leków przeciwdepresyjnych zwiększa energię, napęd, może też zwiększać niepokój — nim przyjdzie efekt poprawiający nastrój, stabilizujący stan emocjonalny. Współistnienie objawów depresyjnych, czarnego widzenia świata obok zwiększonego niepokoju i skłonności do impulsywnych zachowań istotnie czasem powoduje konieczność stałego monitorowania leczenia i być może zmniejszenia dawkowania. 

Co jest obecnie alternatywą dla trazodonu: inne leki czy inne terapie, np. elektrowstrząsy, które też — jak wskazują badania — pobudzają mechanizmy naprawcze struktur mózgowych, wypustek nerwowych, poprawiają transport neuronalny?

Spośród leków podobnie działających dobrym lekiem jest agomelatyna (dla osób mających problem z zasypianiem, trazodon dla tych, którzy mają kłopot ze zbyt wczesnym budzeniem się), wortioksetyna i in. Agomelatyna również poprawia neurogenezę, stabilizuje poziom kortyzolu i, podobnie jak wortioksetyna, poprawia funkcje poznawcze poprzez zwiększanie ilości dopaminy i noradrenaliny w korze przedczołowej. 

Podstawą terapii w depresji jest leczenie substancjami chemicznymi — dają 80-procentową skuteczność dzięki bezpośredniemu działaniu na receptory przekaźnictwa mózgowego. Gdybyśmy leczyli zaburzenia depresyjne tylko psychoedukacją czy metodami fizycznymi, jak światło, elektrowstrząsy czy magnetyczna stymulacja mózgu — to nie byłoby 80-procentowej skuteczności farmakoterapii. Dowiedziono jednak, że łączenie metod o charakterze psychoedukacyjnym, oddziaływań psychospołecznych, psychologicznych na pewno zwiększa efekt farmakologicznego działania leku.