Preparaty z grupy agonistów receptora GLP-1 stały się bardzo dobrą opcją terapeutyczną dla chorych na cukrzycę typu 2, ponieważ poza kontrolą glikemii, wykazują korzystny wpływ na masę ciała oraz stanowią element prewencji chorób układu sercowo-naczyniowego.

Semaglutyd i dulaglutyd należą do długo działających analogów GLP-1, opartych na homologii z ludzkim GLP-1, podawanych raz w tygodniu. Są zalecane chorym, u których nie uzyskano zadowalającej kontroli cukrzycy przy użyciu metforminy, a także u osób z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, niezależnie od stężenia HbA1c.

Semaglutyd różni się od dulaglutydu budową cząsteczki i mniejszym jej rozmiarem, co może prowadzić do różnic w efektach metabolicznych.

Semaglutyd w dawkach 0,5 mg i 1 mg został zarejestrowany przez FDA (Food and Drug Administration) w 2017 r., a przez Europejską Agencję Leków (European Medicines Agency, EMA) w 2018 r. Dulaglutyd został początkowo zarejestrowany w dawkach 0,75 i 1,5 mg przez FDA i EMA w 2014 r. Leki były szeroko badane w ramach programów badań klinicznych SUSTAIN (semaglutyd) oraz AWARD (dulaglutyd).

Co wykazały badania SUSTAIN i AWARD

W badaniu klinicznym SUSTAIN 7 porównano skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu 0,5 mg i dulaglutydu 0,75 mg oraz semaglutydu 1,0 mg i dulaglutydu 1,5 mg u chorych na cukrzycę typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą metforminy. Wykazano przewagę (superiority) semaglutydu nad dulaglutydem w redukowaniu HbA1c i masy ciała w 40. tygodniu terapii. Oba leki charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa przy porównywalnym odsetku chorych, u których wystąpiły działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego i u których zakończono leczenie w związku z działaniami niepożądanymi.

Ze względu na postępujący charakter cukrzycy typu 2 często jest konieczna intensyfikacja leczenia w celu osiągnięcia i utrzymania dobrej kontroli glikemii. Dlatego przeprowadzono badania z większymi dawkami zarówno semaglutydu, jak i dulaglutydu. Skuteczność i bezpieczeństwo semaglutydu 2,0 mg w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 są obecnie oceniane w badaniu SUSTAIN FORTE.

Wyższe dawki dulaglutydu (3,0 i 4,5 mg) były oceniane w badaniu AWARD-11. Dawki te zostały zarejestrowane przez FDA i EMA odpowiednio w latach 2020 i 2021. W badaniu AWARD-11 wykazano, że po 36 tygodniach terapii dulaglutyd w dawce 3,0 lub 4,5 mg redukował HbA1c i masę ciała w sposób zależny od dawki. W porównaniu z dawką 1,5 mg występowała większa utrata masy ciała przy stosowaniu wyższych dawek: 3,0 mg i 4,5 mg.

Obecnie nie ma danych pochodzących z bezpośredniego porównania semaglutydu 1,0 mg z dulaglutydem w dawkach większych niż 1,5 mg/tydzień. Takie porównanie mogłoby być przydatne dla klinicystów, aby pomóc w wyborze optymalnego preparatu GLP-1A u chorych na cukrzycę typu 2. Dlatego też celem przedstawianej analizy było pośrednie porównanie skuteczności semaglutydu 1,0 mg z dulaglutydem 3,0 lub 4,5 mg na podstawie wyników badań SUSTAIN 7 i AWARD-11.

Zastosowanie metody Buchera do porównania

Przeprowadzono pośrednie porównanie danych metodą Buchera skuteczności dulaglutydu 3,0 i 4,5 mg oraz semaglutydu 1,0 mg na podstawie opublikowanych wyników badań klinicznych z randomizacją (ang. randomized controlled trial, RCT) SUSTAIN 7 i AWARD-11. Metoda Buchera jest akceptowanym sposobem przeprowadzania pośrednich porównań terapii (ang. indirect treatment comparison, ITC) i była wcześniej stosowana do porównywania terapii obniżających stężenie glukozy. Metoda ta uwzględnia różnice między badaniami przez pomiar efektów leczenia w odniesieniu do wspólnego ramienia porównawczego i wymaga tylko dostępności sumarycznych danych dla każdego badania.

Wyniki oceniane na podstawie ITC obejmowały zmianę wartości HbA1c i zmianę masy ciała względem wartości wyjściowych, co odpowiada pierwszorzędowym i drugorzędowym punktom końcowym zarówno w badaniu SUSTAIN 7, jak i AWARD-11. Wyniki te oceniano w 40. tygodniu w badaniu SUSTAIN 7 oraz w 36. tygodniu terapii w badaniu AWARD-11.

Łącznie 1842 chorych przydzielono losowo do grupy otrzymującej dulaglutyd w dawkach stosowanych w badaniu AWARD-11 (3,0 mg, n=616; 4,5 mg, n=614; 1,5 mg, n=612). Z kolei 599 spośród 1199 chorych przydzielono losowo do grupy otrzymującej najwyższe dostępne dawki semaglutydu lub dulaglutydu stosowane w badaniu SUSTAIN 7 (semaglutyd 1,0 mg, n=300; dulaglutyd 1,5 mg, n=299).

Zestawienie wyników wskazówką dla klinicystów

W głównej analizie wykazano, że semaglutyd w dawce 1,0 mg był statystycznie istotnie bardziej skuteczny niż dulaglutyd 3,0 mg i porównywalny z dulaglutydem 4,5 mg w redukcji HbA1c. Semaglutyd 1,0 mg był również statystycznie istotnie skuteczniejszy w redukcji masy ciała w porównaniu z dulaglutydem 3,0 i 4,5 mg.

W żadnym z porównań nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w odsetku chorych osiągających HbA1c poniżej 7,0 proc. Wszystkie analizy wrażliwości potwierdziły wyniki głównej analizy.

Statystycznie istotna redukcja masy ciała odnotowana u chorych otrzymujących semaglutyd 1,0 mg w porównaniu z otrzymującymi dulaglutyd 3,0 i 4,5 mg w przedstawionym porównaniu pośrednim może być jednym z czynników uwzględnianych przez klinicystów przy podejmowaniu decyzji o wyborze najbardziej odpowiedniego GLP-1A dla poszczególnych chorych.

Podsumowując: przedstawione pośrednie porównanie wykazało statystycznie istotną redukcję wyjściowego HbA1c u chorych otrzymujących semaglutyd 1,0 mg w porównaniu z chorymi otrzymującymi dulaglutyd 3,0 mg oraz porównywalną redukcję HbA1c semaglutydem u chorych leczonych 1,0 mg vs dulaglutyd 4,5 mg. Terapia semaglutydem 1,0 mg również statystycznie istotnie zmniejszała masę ciała w porównaniu z terapią dulaglutydem 3,0 i 4,5 mg.

Źródło: Pratley R.E., Catarig A-M., Lingvay I., 
Viljoen A., Paine A., Lawson J., Chubb B., 
Gorst-Rasmussen A., Miresashvili N.

ZOBACZ TAKŻE: Skuteczność semaglutydu w redukcji masy ciała u pacjentów z cukrzycą typu 2