Otyłość nie powinna być powodem zmiany terapii onkologicznej

Nadwagę i otyłość, zgodnie z rekomendacjami Światowej Organizacji Zdrowia, stwierdza się na podstawie wskaźnika BMI. Oblicza się go, dzieląc masę ciała (w kilogramach) przez wzrost do kwadratu (w metrach). Na nadwagę wskazuje BMI w przedziale 25-29,9, natomiast na otyłość BMI powyżej 30. Z danych WHO, uzyskanych jeszcze przed pandemią COVID-19, wynika, że w Polsce z nadwagą zmaga się 39 proc. populacji, a z otyłością — 20 proc.

Otyłość oznacza większą zapadalność na raka, gorsze przeżycie

Liczne publikacje (m.in. w „The New England Journal of Medicine”), wskazują, że otyłość jest czynnikiem odpowiadającym za 4-7 proc. wszystkich nowotworów.

– Już wzrost BMI o 5 kg/m2 znacząco zwiększa ryzyko rozwoju niektórych nowotworów, w tym: układu pokarmowego, trzonu macicy i raka piersi u kobiet po menopauzie — mówi dr n. med. Adam Płużański, naczelny specjalista onkologii klinicznej z Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie — Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

W przypadku niektórych nowotworów nadmierna masa ciała niekorzystnie wpływa także na wyniki terapii onkologicznej i przeżycie.

– U osób z nadwagą i otyłych występują dodatkowe czynniki ryzyka, które mogą wpływać na wyniki leczenia przeciwnowotworowego. Dlatego istotna jest analiza korelacji otyłości jako czynnika warunkującego przeżycie zależne od choroby. Potwierdzono, że u osób z nadmierną masą ciała, chorych na raka piersi, jelita grubego, jak również na raka trzustki czy raka prostaty, przeżycie zależne od choroby jest krótsze niż u osób z prawidłową wagą. Ciekawe natomiast, że w przypadku pacjentów otyłych chorych na raka płuca, to przeżycie jest dłuższe — wskazuje dr Płużański.

Otyłość powoduje różnice w farmakodynamice i farmakokinetyce leków

Standardowo dawka chemioterapii jest dostosowywana do pola powierzchni ciała chorego (body surface area, BSA). Leki immunoterapeutyczne najczęściej dawkuje się na kilogram masy ciała lub podawana jest stała dawka. W przypadku leków ukierunkowanych molekularnie również jest stała dawka.

– Pomiar powierzchni ciała nie uwzględnia zmian proporcji składu ciała — zaznacza dr Płużański. — W przypadku dwóch różnych osób — jednej z otyłością i drugiej z bardzo rozbudowaną masą mięśniową — powierzchnia ciała będzie dokładnie taka sama. Zupełnie inne jednak będą proporcje składu ciała: wody, tłuszczu, masy mięśniowej. Stąd mogą wynikać różnice w farmakodynamice i farmakokinetyce leków.

Wyróżnia się kilka przyczyn zmian w farmakokinetyce i farmakodynamice leków u osób z nadmierną masą ciała.

– U osób otyłych układ krążenia jest nieco mniej wydolny, frakcja wyrzutowa jest mniejsza. Zmieniony jest też metabolizm. Otyłości często towarzyszy bowiem stłuszczenie wątroby — następuje zmiana aktywności enzymu cytochromu P450, który odpowiada za przemianę wielu leków. Wydalanie metabolitów też może być inne, ponieważ u osób otyłych zmienia się aktywność i czynność kanalików nerkowych — wyjaśnia dr Płużański.

Onkolog tłumaczy, że chorzy otyli zwykle jedzą więcej i częściej, co powoduje, że opróżnianie żołądka może być szybsze, a aktywność jelit większa.

– To też może wpływać na absorpcję leków, zwłaszcza tych stosowanych doustnie — mówi specjalista. Przypomina też, że w tkance tłuszczowej jest mniej naczyń krwionośnych, co powoduje mniejszy przepływ krwi, dlatego dystrybucja leków u osób otyłych też może być inna.

Otyłość - redukcja dawki chemioterapii wobec BSA w praktyce klinicznej

Dawkowanie większości chemioterapeutyków dostosowywane jest do powierzchni ciała chorego, którą oblicza się najczęściej za pomocą wzoru Mostellera i DuBois. Jak jednak tłumaczy dr Adam Płużański, częstą praktyką jest ograniczanie maksymalnej dawki chemioterapii do powierzchni 2 m2 lub 2,2 m2 z obawy przed większą toksycznością cytostatyku przy jego wyższej dawce. Onkolog podaje przykład z praktyki klinicznej:

– Chora waży 130 kg, jej BSA wynosi 2,48 m2. Lek stosuje się w dawce 175 mg/m2 powierzchni ciała. Należna dawka wynosi więc 434 mg/m2 ciała. Gdy ograniczymy powierzchnię ciała pacjentki do 2 m2, to realna dawka jest o 19 proc. mniejsza niż dawka należna — wyjaśnia lekarz.

Jednocześnie zwraca się uwagę, że skuteczność leczenia zależy od względnej intensywności dawki (RDI), gdzie RDI proc. = aktualna intensywność dawki (mg/m2/tydz.) ÷ przez oczekiwana intensywność dawki (mg/m2/tydz.). Za bezpieczne przyjmuje się zmniejszenie względnej intensywności dawki do 90-85 proc.

– Jednak w praktyce od 20 do 70 proc. chorych z BMI powyżej 25 nie otrzymuje należnej intensywności dawki — zauważa dr Płużański.

Według niego, obniżanie dawek leków zmniejsza ich skuteczność i może wpłynąć na pogorszenie ważnych parametrów klinicznych u pacjentów onkologicznych.

– Z większości badań, w tym z zastosowaniem leczenia adjuwantowego, wynika, że zmniejszenie intensywności dawki istotnie skraca czas przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego. Jednocześnie użycie pełnej należnej dawki wcale nie wpływa na większą częstość występowania działań niepożądanych, nie zwiększa toksyczności chemioterapeutyku — zaznacza dr Płużański.

Takie są wyniki metaanalizy 12 badań, które objęły 9314 otyłych pacjentów onkologicznych. Otrzymali oni należną dawkę cytostatyku, dostosowaną do powierzchni ciała.

– Okazało się, że toksyczność niehematologiczna w stopniu 3 czy 4 była identyczna, jak u osób z prawidłowym BMI. Co ciekawe, toksyczność hematologiczna w stopniu 3 czy 4 — mimo należnej dużej dawki — była nawet mniejsza niż u osób z prawidłową masą ciała, a spodziewano się, że będzie większa. Jaki z tego wniosek? U osób otyłych inna jest farmakokinetyka leków — mówi onkolog.

Otyłość - badania wykazały większą skuteczność immunoterapii u chorych z nadmierną masą ciała

Jaki wpływ na wyniki leczenia z zastosowaniem immunoterapii (IMT) ma redukcja dawki wobec BSA? Jak wyjaśnia ekspert, IMT ma szeroki indeks terapeutyczny, niezależny od masy ciała i dawki na kilogram masy ciała.

– Z badań wynika, że ekspozycja np. na niwolumab dla jednej dawki jest stabilna w zakresie 34-170 kg. Dla innych inhibitorów PD-1/PD-L1 różnice w farmakokinetyce w szerokim zakresie ciężaru ciała nie przekraczają 30 proc. dla jednej dawki. Dawkowanie immunoterapii nie powinna być więc modyfikowane u osób otyłych — podkreśla dr Adam Płużański.

Onkolog zwraca uwagę na ciekawe zjawisko.

– Okazuje się, że otyli chorzy na niedrobnokomórkowego raka płuca żyją dłużej, ponieważ immunoterapia ma u nich lepsze działanie niż u osób z prawidłową masą ciała. Jak to wytłumaczyć? W tkance tłuszczowej osób otyłych toczy się długo trwający niewielki stan zapalny, który teoretycznie może wyczerpywać limfocyty T. Jednak uwalniane są też cytokiny, które pobudzają odpowiedź immunologiczną. W tkance tłuszczowej wydzielana jest także leptyna, która zwiększa proliferację i infiltrację komórek układu odpornościowego, zwłaszcza tych aktywowanych limfocytów PD-1+ — wyjaśnia specjalista.

W przypadku leków ukierunkowanych molekularnie, np. inhibitorów wielokinazowych, nie ma korelacji między otyłością a toksycznością leków (RCC). U osób otyłych skuteczność tych leków jest porównywalna jak u osób prawidłową masą ciała, a czasami nawet większa.

Dawkowanie chemioterapii u otyłych - nowe zalecenia ASCO

W 2021 r. Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ASCO) wydało zaktualizowane zalecenia dotyczące leczenia systemowego u osób otyłych, które obejmują nowe opcje terapeutyczne, takie jak immunoterapia i leki ukierunkowane molekularnie.

– Zgodnie z pierwszym zaleceniem, u osób otyłych chemioterapia powinna być stosowana w pełnej dawce, niezależnie od BSA. Brak jest wskazań do zaniżania dawkowania u osób otyłych. Nie należy jej więc ograniczać do 2 m2 czy 2,2 m2 powierzchni ciała — mówi dr Adam Płużański. Rekomendacja ta nie dotyczy sytuacji, gdy leki są dawkowane w stałej dawce, np. bleomycyna — w tym przypadku dawkowanie pozostaje bez zmian.

– Ponadto ustalono, że immunoterapia i leki ukierunkowane molekularnie powinny być podawane w dawkach należnych — jak u osób z prawidłowym ciężarem ciała — bez żadnych modyfikacji — wskazuje ekspert.

W przypadku wystąpienia toksyczności związanej z chemioterapią należy postępować tak samo, jak u osób, których powierzchnia ciała (BSA) jest w normie.

BSA pozostaje standardem oceny powierzchni ciała i dawkowania chemioterapii. W dalszym ciągu wyliczane jest wg standardowych reguł (Mosteller/DuBois).

– Należy jednak zaznaczyć, że jakość dowodów ocenionych przez autorów rekomendacji jest niska, a siła rekomendacji umiarkowana, ponieważ nie ma dużych badań randomizowanych omawianej populacji chorych. Te populacje są określane na podstawie badań obserwacyjnych i opinii ekspertów — wskazuje dr Adam Płużański.