Nowe opcje terapeutyczne w nieswoistych zapaleniach jelit i chorobach wątroby

Od maja 2023 r. na listę leków dostępnych w ramach programów NFZ w terapii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) trafiły dwa nowe preparaty, a trzeci jest na końcowym etapie proceduralnym. Są to leki małocząsteczkowe stosowane w formie doustnej, co jest szczególnie ważne dla ludzi młodych, aktywnych zawodowo, dla których częste wizyty w szpitalach stanowią dużą niedogodność. Dzięki skutecznym lekom doustnym w większym niż dotychczas stopniu może być realizowana terapia domowa, zatem hasło „IBD goes home” (NZJ idzie do domu) staje się rzeczywistością, zwłaszcza u chorych z umiarkowaną aktywnością zapalenia jelita.

Postęp w leczeniu chorych na NZJ, problemem kryteria kwalifikacyjne

Wspomnianymi lekami są: ozanimod, filgotynib i upadacytynib. Ozanimod jest selektywnym modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu, zmniejszającym migrację limfocytów z węzłów chłonnych poprzez układ krążenia do jelita. Z kolei filgotynib i upadacytynib są selektywnymi inhibitorami kinaz janusowych, hamującymi ważne ścieżki sygnałowe promujące zapalenie. Preparaty te są przeznaczone do leczenia dorosłych pacjentów z WZJG o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Niestety jednak, zgodnie z kryteriami kwalifikacyjnymi ustalonych przez Ministerstwo Zdrowia, nie są lekami pierwszego wyboru, mogą bowiem być stosowane wyłącznie w przypadku niewystarczającej odpowiedzi, utraty odpowiedzi bądź nietolerancji leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

Mimo niekwestionowanego rozszerzenia dostępu chorych z NZJ do nowoczesnych terapii, nadal problemem są nadmiernie restrykcyjne kryteria kwalifikacyjne oraz konstrukcja programów lekowych wikłających lekarzy w administracyjnie czasochłonną ich obsługę. Czynniki te sprawiają, że procentowy udział chorych na NZJ korzystających z innowacyjnych terapii jest w Polsce znacznie mniejszy niż w krajach Europy Zachodniej.

Czas na terapię komórkami macierzystymi w przetokach okołoodbytowych

Duże trudności terapeutyczne sprawiają jelitowo-skórne przetoki okołoodbytowe, które należą do obrazu klinicznego choroby Leśniowskiego-Crohna. Są one jednym z bardziej dotkliwych powikłań, a dla młodych ludzi dotkniętych tą chorobą stanowią kolosalne upośledzenie jakości ich życia.

Jedną z opcji terapeutycznych w przypadku niepowodzenia leczenia standardowego (kortykosteroidy, antybiotyki, terapia biologiczna) są komórki macierzyste, pozyskiwane od zdrowych dawców, a następnie oczyszczane, namnażane i zamieniane w preparat farmakologiczny. Komórki macierzyste mają zdolność przekształcania się do komórek nabłonkowych oraz wykazują właściwości immunomodulacyjne, zmniejszające stan zapalny w przetoce. Skuteczność tej metody, oceniana wygojeniem przetok, sięga 70 proc.

Leczenie komórkami macierzystym jest zarezerwowane dla referencyjnych oddziałów zabiegowych, ponieważ przed ich zastosowaniem przetoki muszą być opracowane chirurgicznie oraz wymagana jest ocena sprawności aparatu zwieraczy. Komórki macierzyste są zarejestrowaną i refundowaną metodą leczenia przetok okołoodbytowych w kilku krajach europejskich, lecz jeszcze nie w Polsce.

Uwaga na zmianę metabolizmu w chorobie stłuszczeniowej wątroby

Aktualnie w hepatologii największe zainteresowanie wzbudza choroba stłuszczeniowa wątroby związana z zaburzeniami metabolicznymi (metabolic dysfunction associated steatotic liver disease, MASLD). Choroba ta jest ważna z kilku powodów. Po pierwsze, jest zdecydowanie najczęstszą patologią wątrobową, dotyczącą 25-30 proc. populacji. Po drugie, u części pacjentów z przyczyn nie do końca poznanych choroba wkracza na ścieżkę zapalną i postępującego włóknienia wątroby, prowadzącą do marskości ze wszystkimi jej powikłaniami, włącznie w rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Taki los spotyka 5-10 proc. chorych z MASLD, co biorąc pod uwagę powszechność tej choroby tworzy wielotysięczną populację pacjentów zagrożonych rozwojem niewydolności wątroby. Warto wspomnieć, że u chorych z MASLD rak może pojawić się w wątrobie, zanim dojdzie do jej marskiej przebudowy.

Trzecim i być może najważniejszym argumentem na rzecz znaczenia MASLD jest wpływ tej choroby na przedwczesną umieralność z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Powodem jest zmiana metabolizmu stłuszczeniowej wątroby w kierunku wytwarzania nadmiernych ilości lipidów, glukozy, związków prozapalnych i prozakrzepowych, tworzących środowisko wybitnie aterogenne. Świadomość odległych konsekwencji MASLD nadal nie jest wystarczająca wśród lekarzy rodzinnych, kardiologów i diabetologów, którzy na co dzień mają kontakt z takimi chorymi.

W leczeniu MASLD z pomocą przychodzą leki wstępnie zaprojektowane do leczenia cukrzycy, które okazały się pomocne w redukcji masy ciała w stopniu nieosiągalnym samymi zmianami stylu życia. Tymi lekami są agoniści receptora GLP-1 oraz flozyny. W badaniach klinicznych znajduje się wiele leków, które dają nadzieję na zahamowanie procesów toczących się w stłuszczeniowej wątrobie. W przypadku leków, które zamierza się długotrwale stosować w dużych populacjach, ważna jest nie tylko ich skuteczność, ale także bezpieczeństwo, a jego udowodnienie wymaga dokładnej obserwacji wielu tysięcy pacjentów. Należy jednak stanowczo stwierdzić, że nawet najlepsze leki nie zastąpią woli pacjenta do rezygnacji ze spożywania niezdrowej żywności i siedzącego trybu życia.

Ułatwienia diagnostyczne i terapeutyczne w chorobach wątroby

Postępem ostatnich kilku lat było stworzenie algorytmu diagnostycznego, który identyfikuje pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby. Dwustopniowy algorytm, oparty na wykonaniu prostego testu FIB-4, a u pacjentów z nieprawidłowym jego wynikiem elastografii ultradźwiękowej, pozwala na selektywny przepływ pacjentów od lekarza opieki podstawowej do opieki specjalistycznej.

Przełomem terapeutycznym u dzieci chorych na postępującą rodzinną cholestazę wewnątrzwątrobową jest odevixibat. To wybiórczy inhibitor transportera kwasu żółciowego w jelicie krętym, który radykalnie zmniejsza ekspozycję wątroby na toksyczne kwasy żółciowe, spowalniając przebieg choroby i eliminując uporczywy świąd skóry.

W dziedzinie chorób autoimmunizacyjnych hepatologia pozostaje w tyle za chorobami zapalnymi jelit pod względem możliwości leczenia farmakologicznego. Wynika to po części z faktu, iż choroby autoimmunizacyjne wątroby nadal są traktowane w kategorii chorób rzadkich. W medycynie odkrywa się czasem korzyści ze stosowania leków od dawna obecnych na rynku, lecz przeznaczonych dla pacjentów z zupełnie innymi chorobami. Przykładem są fibraty, które poza obniżaniem stężenia lipidów, ujawniły także działanie przeciwświądowe u chorych z przewlekłymi chorobami cholestatycznymi. Najbardziej zaniedbaną chorobą pod względem finansowania badań naukowych jest alkoholowa choroba wątroby, która zbiera największe żniwo zgonów z przyczyn wątrobowych.

Nowości w profilaktyce, diagnostyce i leczeniu raka jelita grubego

Rak jelita grubego jest najczęstszym złośliwym nowotworem przewodu pokarmowego. Powszechne badania przesiewowe, ukierunkowane na wykrywanie stanów przedrakowych i wczesnych raków, mają na celu zmniejszenie częstości występowania i umieralności z powodu tego nowotworu. Epidemia COVID-19, a następnie zawirowania organizacyjne stworzyły czasową lukę w prowadzeniu badań skriningowych opartych na wykonywaniu kolonoskopii u bezobjawowych osób spełniających kryteria wiekowe.

W bieżącym roku endoskopowe badania przesiewowe, finansowane przez oddziały NFZ, zostały wznowione. Ze względu jednak na objęcie nimi niewystarczającej części społeczeństwa, są jedynie formą przejściową przed wdrożeniem dwustopniowego skriningu, wykorzystującego w pierwszej kolejności ilościowy test immunochemiczny, wykrywający mikroskopijne ilości krwi w stolcu. W niedalekiej przyszłości należy spodziewać się nieinwazyjnych testów molekularnych, wykrywających w stolcu lub we krwi mutacje DNA związane z nowotworzeniem jelitowym.

Do leczenia chorób onkologicznych dynamicznie weszły leki z grupy inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych. Pembrolizumab (monoklonalne przeciwciało anty-PD-1), stosowany w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami tej grupy, stał się standardem leczenia w rozsianym raku jelita grubego, który rozwija się na podłożu niestabilności mikrosatelitarnej, charakteryzującej się mutacjami ograniczającymi zdolności naprawy DNA komórek. Pembrolizumab istotnie poprawia czas przeżycia wolny od progresji i przeżywalność pacjentów z rozsianym rakiem jelita grubego w porównaniu ze standardową chemioterapią.

Wsparcie ze strony sztucznej inteligencji

Sztuczna inteligencja (artificial intelligence, AI) w pierwszej kolejności wkracza do specjalności, których głównym zadaniem jest ocena obrazów, czyli do radiologii, patomorfologii i endoskopii. W endoskopii przewodu pokarmowego AI nie zastąpi człowieka w wykonywaniu badań, lecz już stanowi cenne wsparcie w rozpoznawaniu małych polipów lub innych zmian śluzówki jelitowej, których ocena wymaga wytężonej koncentracji wzrokowej badającego, słabnącej wraz z wydłużającym się czasem pracy.

Obecnie w badaniach endoskopowych testuje się AI w ocenie aktywności zapalnej wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub w badaniach nadzorczych jelita u chorych z pierwotnym stwardniającym zapaleniem dróg żółciowych.