• Winorelbina (14 proc.) — rak piersi, rak prostaty, drobnokomórkowy rak płuca,
• Cyklofosfamid (43 proc.) — rak prostaty, rak piersi, drobnokomórkowy rak płuca, chłoniaki,
• Etopozyd (14 proc.) — rak jajnika, rak prostaty, drobnokomórkowy rak płuca,
• Temozolomid (8,4 proc.) — glejak,
• Kapecytabina (14 proc.) — rak piersi, rak żołądka, rak jelita grubego,
• Tegafur (5,6 proc.) — rak wątrobowokomórkowy, rak jelita grubego,
• Metotreksat (11,2 proc.) — rak piersi, chłoniaki.
• Pozostałe cytostatyki, jak irynotekan, prokarbazyna, karboplatyna, paklitaksel, docetaksel stanowiły od 2,8 do 0,9 proc. na ogólną liczbę 107 publikacji1.
• Cechy wyróżniające
• Zasadnicze różnice pomiędzy chemioterapią klasyczną (MTD) a metronomiczną (LDM) są następujące:
• MTD stawia sobie za cel zabicie komórek, a LDM eliminację aktywowanych komórek śródbłonka.
• MTD stosuje dawki maksymalnie tolerowane, a LDM dawki stanowiące od 1/3 do 1/100 dawki maksymalnie tolerowanej.

Chemioterapię klasyczną stosujemy co dwa, co trzy, rzadziej co cztery tygodnie, a metronomiczną — codziennie lub co drugi dzień.

Stosując LDM, rzadsze i mniejsze są działania niepożądane, co jest podnoszone jako jeden z najważniejszych atutów tej formy chemioterapii. Drugim atutem jest zdecydowanie niższy koszt leczenia, wynikający zarówno z ceny leku, kosztów dojazdu chorego, wizyt, a zwłaszcza z braku potrzeby hospitalizacji, w tym leczenia poważnych objawów niepożądanych. Stosowanie LDM wymaga stworzenia innych kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie, bowiem kryteria oceny ustalone dla chemioterapii MTD nie są tu użyteczne.

Argumentem przemawiającym przeciwko szerokiemu stosowaniu LDM w chwili obecnej jest brak wystarczającej liczby badań randomizowanych, szczególnie III fazy, weryfikujących wartość tej metody, zwłaszcza w postępowaniu radykalnym. Pojedyncze badania III fazy w leczeniu radykalnym dotyczą raka płuca i raka piersi u osób w podeszłym wieku lub obciążonych oraz leczenia podtrzymującego po klasycznym leczeniu radykalnym. Znacznie więcej jest badań II fazy, które dokumentują efektywność oraz bezpieczeństwo takiego leczenia. Podnosi się ponadto fakt, że zarówno dawkowanie, jak i układ leczenia mają głównie charakter empiryczny1.

Weryfikacja w praktyce klinicznej i w badaniach

Nowa era dla tego typu terapii rozpoczęła się około 2000 roku, po opisaniu działania hamującego angiogenezę nowotworową podawanej w ten sposób chemioterapii. Leki antyangiogenne są obecnie stosunkowo szeroko stosowane w różnych nowotworach i wykorzystują różne drogi zaburzania równowagi czynników pro- i antyangiogennych. Cytostatyki wpływają również na tworzenie naczyń poprzez apoptozę komórek śródbłonka. Stosowanie ich co 2-3 tygodnie niweluje ten efekt2. Im częściej lek był podawany, tym lepszy osiągano rezultat, co wykazano zwłaszcza w badaniach pod kierunkiem prof. Folkmana2, ale wymagało to zmniejszenia dawki chemioterapii do minimum 1/3.

W publikowanych popularnych zestawieniach schematów stosowanych w chemioterapii, jak np. Selected Schedules (Klaus Herdrich, Heinz Weinberger, wyd. Baxter), leczenie metronomiczne wskazane jest jako metoda postępowania paliatywnego w raku piersi i niedrobnokomórkowym raku płuca. W codziennej praktyce zwraca ponadto uwagę coraz częstsza tendencja do podawania chemioterapii, np. taksanów, w układzie cotygodniowym w dawce stanowiącej 1/3 dawki standardowej.

Podejmowane są próby weryfikowania dawek leków, aby nie były to tylko decyzje empiryczne. Wiele prac dotyczy często stosowanej w sposób metronomiczny winorelbiny w populacji kobiet w podeszłym wieku z zaawansowanym rakiem piersi. Stosowana jest dawka 30 mg doustnie co drugi dzień3. W badaniach grupy greckiej, opublikowanych w 2013 r.4, porównano 3 dawki winorelbiny (30, 40, 50 mg) zastosowane w 3 nowotworach: raku piersi, raku prostaty, niedrobnokomórkowym raku płuca. Oceniano VEGF-A, FGF2, IL8, TPS1 oraz VEGFR-2 i rekomendowano dawkę 50 mg 3 razy w tygodniu. Najczęściej zalecane dawki cyklofosfamidu to 50 mg dziennie, metotreksatu 5 mg dziennie 2 razy w tygodniu, kapecytabiny od 600 do 800 mg dziennie.

W raku piersi, gdzie najczęściej stosowano ten rodzaj chemioterapii w leczeniu paliatywnym, obecnie wartość tej metody weryfikowana jest jako leczenie indukcyjne, adiuwantowe oraz jako podtrzymujące po podaniu konwencjonalnej chemioterapii9. Opublikowano wyniki kilkudziesięciu badań randomizowanych dla chemioterapii metronomicznej w raku piersi, z największą liczbą uczestniczących chorych — 733 (Watanabe, 2009) we wskazaniu wczesny rak piersi (EBC). W innych badaniach liczba chorych jest zazwyczaj nieduża — we wskazaniach od EBC do ABC (zaawansowany rak piersi) u chorych przeleczonych.

Obszarami zainteresowań badaczy są także połączenia chemioterapii metronomicznej z hormonoterapią (inhibitorami aromatazy), z leczeniem celowanym, np. anty-HER2, inną terapią antyangiogenną, jak bewacyzumab, oraz z lekami biologicznymi, jak np. talidomid4, 5. W tego typu połączeniach stosowana jest albo winorelbina, albo cyklofosfamid. Bardzo ciekawym kierunkiem jest terapia adiuwantowa EBC, w której badano metronomiczny schemat cyklofosfamid i metotreksat lub tegafur6. Szczególne zainteresowanie badaczy dotyczy raków receptoroujemnych, zwłaszcza wobec podnoszonej wartości leczenia antyangiogennego w tym typie nowotworu piersi6, 7.

Akceptowane przez chorych

Praca Davida Lovena z 2013 r.9 podsumowuje praktyczne znaczenie tego typu leczenia w raku piersi, prostaty, jajnika i jelita grubego. Na stronie NCT można znaleźć obecnie kilka zarejestrowanych toczących się badań klinicznych w odniesieniu do pierwszej linii leczenia, w tym do postępowania podtrzymującego.

Wartość chemioterapii metronomicznej podkreślił prof. Aron Goldhirsch na Konferencji w St. Gallen w 2013 r., zwracając uwagę na efektywność leczenia przy niskiej toksyczności, co pozwala także na indywidualizację terapii10.

Nie bez znaczenia jest aspekt ekonomiczny oraz szeroka akceptacja chorych dla metody leczenia ambulatoryjnego, która nie powoduje istotnego obniżenia jakości życia.
W podsumowaniu należy podkreślić, że nadeszła nowa era stosowania terapii metronomicznej, zwłaszcza w raku piersi. Zakres jej wykorzystania w leczeniu radykalnym jest przedmiotem badań, natomiast w leczeniu paliatywnym jest wartościową metodą, niezależnie od linii leczenia. Stanowi szczególnie polecaną metodę terapii w grupie chorych w podeszłym wieku oraz osób z istotnymi schorzeniami współistniejącymi. Znaczenie tej formy chemioterapii w leczeniu podtrzymującym zostanie ocenione w podsumowaniu wyników badań, które się toczą.


Artykuł jest przedmową do wykładu prof. Mariny E. Cazzanigi „Metronomic chemotherapy for advanced breast cancer patients: A new era is beginning”. IX Ogólnopolska Konferencja „Diagnostyka i leczenie raka piersi”, Falenty 2015, 16-18 kwietnia.