Naukowcy szukają związku między stężeniem homocysteiny i chorobami układu sercowo-naczyniowego

W I Klinice Kardiologii Instytutu Kardiologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego u chorych poniżej 40 roku życia z rozpoznaniem choroby niedokrwiennej serca lekarze rutynowo oznaczają stężenie homocysteiny w surowicy. ?Jeśli przekracza ono 15 mikrogramów, to automatycznie rozpoczynane jest leczenie. Jego celem jest obniżenie stężenia poniżej 10 ?mol/l. Rutynowo wykonujemy takie oznaczenia także u pacjentów, którzy choć nie mają klasycznych czynników ryzyka (poziom cholesterolu i ciśnienia tętniczego w normie, nie palą papierosów, nie piją alkoholu), mają rozpoznaną chorobę wieńcową" - mówi dr n. med. Leszek Bryniarski z I Kliniki Kardiologii CM UJ.
Takie podejście w polskich ośrodkach kardiologicznych ciągle jeszcze nie jest normą - badania stężenia homocysteiny nie przeprowadza się ze względów finansowych oraz braku zaplecza diagnostycznego.
Za mało folianów
Homocysteina jest aminokwasem siarkowym, który powstaje przejściowo na szlaku przemian metabolicznych: metionina - cystationina - cysteina. To związek potencjalnie szkodliwy, który w procesie metylacji jest szybko metabolizowany ponownie do metioniny albo na drodze katabolizmu - do cysteiny.
Niezbędny do przebiegu tych procesów jest jednak enzym o nazwie reduktaza metylenotetrahydrofolianowa (MTHFR). Katalizuje on konwersję 5,10-metylenotetrahydrofolianu do 5-metylotetrahydrofolianu, który jest głównym donorem reszt metylowych w procesie remetylacji, katalizowanym z kolei przez syntazę metioniny. W regulacji tych procesów bierze udział kwas foliowy oraz witamina B12. Z kolei witamina B6 jest kofaktorem - syntazy cystationiny, kluczowego enzymu na drodze katabolizmu homocysteiny do cysteiny. Autorzy większości dotychczas opublikowanych na ten temat doniesień są zgodni, że na występowanie podwyższonego stężenia homocysteiny istotny wpływ ma właśnie niedobór kwasu foliowego i witamin B6 i B12.
Podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy może mieć też przyczyny chorobowe, takie jak: niedoczynność tarczycy, przewlekła niewydolność nerek czy zaburzenia wchłaniania witaminy B12. Nie bez znaczenia są uwarunkowania genetyczne, z których najczęstszą przyczyną jest tranzycja cytozyny na tyminę w pozycji 677 (C677T) genu kodującego MTHFR. Homozygoty TT genu MTHFR charakteryzują się wyższym stężeniem homocysteiny w porównaniu z homozygotami CC, jednak różnica ta występuje przede wszystkim przy niedostatecznej podaży kwasu foliowego.
Zainteresowania badaczy skupiają się głównie na związku podwyższonego stężenia homocysteiny z niedoborem kwasu foliowego. ?Organizm ludzki jest uzależniony od żywności jako źródła folianu, ponieważ nie posiada enzymów, które biorą udział w jego syntezie. Przyjmuje się, że aby mógł prawidłowo zachodzić metabolizm komórki, dzienne spożycie folianów (wszystkich postaci kwasu foliowego) powinno przekraczać 350 mikrogramów, a optymalne jest szacowane na 650-660 mikrogramów. W przypadku populacji polskiej należy wziąć pod uwagę, że spożycie folianów w naszym kraju jest z reguły za niskie, co wynika z przewagi w naszej kulturze żywieniowej produktów ubogich w kwas foliowy" - uważa dr L. Bryniarski.
Graniczny poziom
W latach 80. i 90. XX wieku przeprowadzono wiele badań, które wykazały, że podwyższone stężenie homocysteiny jest niezależnym czynnikiem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. W opublikowanych w 2002 roku wynikach badań Wald i wsp. wykazali, że wzrost stężenia homocysteiny o 5 ?mol/l powoduje wzrost ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca o 42 proc.
Trudno jest jednak jednoznacznie wskazać wartość graniczną poziomu homocysteiny, powyżej której można mówić o zagrożeniu chorobą wieńcową. ?Uważa się, że ryzyko jest ciągłe, poprzez rozkład jej stężeń, nie ma jakiegoś punktu, poniżej którego przestaje istnieć. Przyjmuje się jednak, że zagrożenie chorobą wieńcową istotnie wzrasta, gdy stężenie homocysteiny przekroczy 10-12 ?mol/l. Jeśli porównamy ryzyko względne osób ze stężeniem homocysteiny powyżej 15 ?mol/l oraz pacjentów, którzy mają niższe stężenie niż 10 ?mol/l, to jest ono 1,4 razy większe" - zauważa dr L. Bryniarski.
W metaanalizie 30 badań, którą opublikowano w JAMA w 2002 roku wykazano, że różnica w stężeniu homocysteiny rzędu 1 ?mol/l powoduje zmianę ryzyka w chorobie niedokrwiennej serca mniej więcej o 3-4 proc., a udaru mózgu o ok. 6 proc. Podwyższone stężenie homocysteiny jest zatem także niezależnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu.
Wzrost aktywności
zakrzepowej
Homocysteina działa szkodliwie przede wszystkim na układ krążenia: mechanizm nie jest do końca znany, ale najprawdopodobniej oksydacyjnie uszkadza komórki śródbłonka naczyniowego. ?Jest to przypuszczalnie związane z tym, że w przypadku podwyższonego stężenia homocysteiny dochodzi do zwiększonej generacji rodników nadtlenkowych, które - powodując dysfunkcję śródbłonka - zmniejszają produkcję tlenku azotu. Zahamowanie jego produkcji powoduje skurcz naczyń i wzrost agregacji płytek krwi. To może być mechanizm, który odpowiada za przyspieszony rozwój miażdżycy" - uważa dr L. Bryniarski.
Badania wykazały też zależność odwrotną: suplementacja kwasu foliowego poprawia funkcję śródbłonka u osób, które mają podwyższony poziom homocysteiny.
Udowodniono także, iż ten aminokwas działa na komórki mięśni gładkich ścian naczynia w ten sposób, że jego podwyższony poziom powoduje w nich wzrost syntezy DNA. Jest także przyczyną proliferacji komórek mięśni gładkich, czyli ma istotny wpływ na rozwój blaszki miażdżycowej. ?Być może podwyższone stężenie homocysteiny może powodować migrację komórek mięśniowych poprzez sekrecję cytokin i czynników wzrostu, które są uwalniane przez uszkodzone komórki śródbłonka. W 2001 roku w Szwajcarii opublikowano wyniki randomizowanego badania dotyczącego pacjentów po zabiegach angioplastyki wieńcowej. Wykazano, że u chorych po skutecznym zabiegu łączna suplementacja kwasem foliowym oraz witaminami B6 i B12 zmniejszyła częstość restenozy o 48 proc. Być może wcześniej wymienione mechanizmy, które jednocześnie mają udział w procesie restenozy, są hamowane przez suplementację witamin" - dodaje dr L. Bryniarski.
Homocysteina może też mieć wpływ na układ krzepnięcia i czynność płytek, ponieważ jej powyższone stężenie zwiększa aktywność czynników V i VII, pobudza ekspresję czynnika tkankowego, hamuje wytwarzanie siarczanu heparyny przez śródbłonek i zmniejsza aktywność tkankowego aktywatora plazminogenu. Wszystkie te procesy razem powodują wzrost aktywności zakrzepowej, co może mieć też znaczenie w procesie restenozy po angioplastyce.
Krakowskie badania doc. A. Undas z Katedry Chorób Wewnętrznych wykazały, że podawanie kwasu foliowego, witamin B6 i B12 powoduje mniejszą generację trombiny u osób, które mają podwyższone stężenie homocysteiny.
Warzywa, owoce i ryby
W profilaktyce hiperhomocysteinemii, ale także w leczeniu bardzo ważna jest dieta z dużą ilością warzyw i owoców bogatych w foliany. Teoretycznie powinno to wystarczyć. W praktyce niskie spożycie produktów bogatych w kwas foliowy w Polsce może wiązać się z koniecznością jego suplementacji. Badania populacji krakowskiej wykazały, że 30 proc. osób ma zbyt wysoki poziom homocysteiny i jest narażone na przyspieszony rozwój miażdżycy. Wpływ diety na stwierdzone stężenia homocysteiny potwierdzają badania porównawcze prowadzone w Irlandii i Finlandii z jednej strony oraz we Francji i Hiszpanii z drugiej. ?Okazało się, że w krajach śródziemnomorskich, ze względu na dietę bogatą w warzywa i owoce, ryby czy owoce morza, stwierdzono populacyjnie niższe stężenie homocysteiny w porównaniu z krajami północnymi, gdzie spożywa się dużo mniej żywności bogatej w foliany" - zauważa dr L. Bryniarski.
W prewencji choroby niedokrwiennej zaleca się dostarczenie organizmowi 400 mikrogramów na dobę kwasu foliowego, przy czym podczas dłuższego stosowania powinno się dołączyć wit. B12 w dawce 4-6 mikrogramóww na dobę. Według aktualnych zaleceń, nie jest konieczne jednoczesne dołączanie wit. B6.
Profilaktyka powinna de facto obejmować działania populacyjne. ?W USA realizowany jest program prewencji pierwotnej miażdżycy, który polega na wzbogacaniu kwasem foliowym produktów mącznych. Autorzy programu obiecują, że niedługo opublikują wnioski. Jego wstępne wyniki wskazują, że tego typu interwencja zmniejszyła częstość występowania niedoborów folianów i spowodowała normalizację oznaczeń homocysteiny u osób spożywających produkty wzbogacone w ten sposób " - mówi dr L. Bryniarski.
Homocysteina ma jednak jeszcze wiele tajemnic. Na świecie realizowanych jest wiele programów, które zapewne odpowiedzą na liczne pytania o wpływ hiperhomocysteinemii i terapii obniżającej stężenie tego aminokwasu na choroby układu sercowo-naczyniowego. Badania realizowane w USA (VACS, VISP), Australii (PACIFIC, VITATOPS), Kanadzie (HOPE-2), Norwegii (NORVIT, WENBIT) i Wielkiej Brytanii (CHAOS-2, SEARCH) powinny dać odpowiedź na pytanie, jak powinniśmy postępować z chorymi z już rozpoznaną chorobą wieńcową, po udarze mózgu oraz z pacjentami z grupy podwyższonego ryzyka.