Nadciśnienie: terapia skojarzona

Dlaczego w terapii nadciśnienia tętniczego nie wystarcza monoterapia i sięgamy po leczenie skojarzone?

Aleksander Prejbisz : Ze względu na złożoną patogenezę nadciśnienia tętniczego, u wysokiego odsetka chorych z łagodnym i umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym zawodzi leczenie pojedynczym lekiem hipotensyjnym, nawet gdy wykorzystana jest jego pełna dawka. Stosunkowo mała efektywność leczenia nadciśnienia tętniczego za pomocą jednego leku we właściwej dawce wynika również z faktu, że preparaty z poszczególnych grup leków charakteryzują się porównywalną skutecznością hipotensyjną i zastosowane w monoterapii nie u wszystkich chorych doprowadzą do pożądanego obniżenia ciśnienia krwi. Ponadto, przy nieskuteczności małej dawki najczęściej podejmowana jest próba stopniowego jej zwiększenia do dawki maksymalnej, co zazwyczaj wiąże się ze zwiększeniem częstości i/lub nasileniem działań niepożądanych charakterystycznych dla danego preparatu.

Jakie są szczegółowe rekomendacje towarzystw naukowych dla preparatów złożonych?

A. P .: Autorzy Zaleceń ESH/ESC z 2007 roku wyrażają pogląd, że w zależności od wysokości ciśnienia tętniczego, obecności dodatkowych czynników ryzyka, powikłań narządowych i chorób współistniejących (ocena całkowitego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych), a także docelowych wartości ciśnienia tętniczego leczenie nadciśnienia tętniczego można rozpocząć od zastosowania jednego leku w małej dawce lub od leczenia skojarzonego za pomocą dwóch leków w małych dawkach, również w postaci preparatu złożonego. Współczesne zalecenia podkreślają znaczenie właściwego kojarzenia leków hipotensyjnych w sytuacji, gdy zawodzi monoterapia nadciśnienia. Do szczególnie korzystnych połączeń lekowych zaliczono skojarzenia z preparatami zawierającymi małą dawkę diuretyku, który zwiększa efekt hipotensyjny drugiego leku, nie wywołując niekorzystnych działań metabolicznych. Podkreśla się również korzyści ze stosowania leczenia skojarzonego opartego na inhibitorze konwertazy lub sartanie i długo działającym antagoniście wapnia.

Andrzej Januszewicz : W ostatnich latach zarówno w Europie, jak i w Stanach Zjednoczonych wzrasta dostępność i częstość stosowania preparatów będących połączeniem dwóch leków hipotensyjnych w stałych dawkach (fixed dose combination, FDC), które mogą być wykorzystane jako leki pierwszego rzutu w terapii nadciśnienia tętniczego, a także na każdym etapie leczenia, np. przy zmianie schematu leczenia.
Umiejętnie kojarzone leki, wchodząc w skład preparatu będącego połączeniem dwóch leków hipotensyjnych, powinny wpływać na odmienne mechanizmy odpowiedzialne za regulację wysokości ciśnienia tętniczego.

Jakie preparaty złożone są już dostępne?

A. J. : Pierwsze preparaty z omawianej grupy (połączenie metyldopy z diuretykiem czy rezerpiny, hydralazyny z lekiem moczopędnym) pojawiły się na rynku farmaceutycznym w latach sześćdziesiątych. Stanowiły wówczas wartościowe uzupełnienie leczenia nadciśnienia tętniczego - odznaczały się skutecznością hipotensyjną, ale jednocześnie nie były pozbawione wielu działań niepożądanych.
W następnych latach wprowadzano połączenia dwóch różnych leków hipotensyjnych o długim czasie działania i korzystnych własnościach w odniesieniu do profilu metabolicznego i wpływie na powikłania narządowe nadciśnienia. Przykładem mogą być preparaty będące połączeniem inhibitora konwertazy lub sartanu i diuretyku, czy sartanu lub inhibitora konwertazy i długo działającego antagonisty wapnia.

A. P .: Warto dodać, że korzyści ze stosowania preparatów złożonych w terapii nadciśnienia tętniczego i chorób współistniejących potwierdzono ostatnio w dwóch dużych programach klinicznych - ADVANCE i ACCOMPLISH. W badaniu ADVANCE chorych z cukrzycą typu 2 losowo przydzielano do grupy otrzymującej w sposób zamaskowany preparat złożony (peryndopryl + indapamid) lub placebo. W czasie trwającej ponad 4 lata obserwacji wykazano, że leczenie preparatem złożonym (peryndopryl/indapamid) w porównaniu z placebo związane jest z istotnym obniżeniem częstości występowania poważnych powikłań o charakterze makro- i mikroangiopatii.
Warto podkreślić, że dodanie do stosowanego już standardowego leczenia (leki hipotensyjne, hipoglikemizujące, hipolipemizujące i przeciwpłytkowe) preparatu złożonego ze stałych dawek peryndoprylu i indapamidu związane było z istotnym zmniejszeniem częstości zgonów z jakiejkolwiek przyczyny i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Na przełomie marca i kwietnia 2008 roku, podczas zjazdu American College of Cardiology w Chicago ogłoszono wyniki dużego programu ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events thorugh COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension). Chorzy byli losowo przydzielani do dwóch grup - w jednej leczenie rozpoczynano od preparatu złożonego z benazeprylu (20 mg) i amlodypiny (5 mg), w drugiej leczenie rozpoczynano natomiast od preparatu złożonego z benazeprylu (20 mg) i hydrochlorotiazydu (12,5 mg).
W analizie częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazano, że ryzyko wystąpienia głównego punktu końcowego (obejmującego poważne powikłania sercowo-naczyniowe) uległo istotnemu obniżeniu w grupie leczonej benazeprylem i amlodypiną w porównaniu z grupą leczoną benazeprylem i hydrochlorotiazydem. Stwierdzono również istotne zmniejszenie częstości ocenianych łącznie zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów serca i udarów mózgu w grupie leczonej amlodypiną i benazeprylem w porównaniu z grupą leczoną hydrochlorotiazydem i benazeprylem. Wyniki badania ACCOMPLISH wskazują, że rozpoczynanie leczenia hipotensyjnego od dwóch leków hipotensyjnych związane jest z poprawą kontroli ciśnienia tętniczego, a także na fakt, że różne schematy leczenia oparte na dwóch lekach hipotensyjnych mogą różnić się skutecznością hipotensyjną i wpływem na częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych.

A. J. : W najbliższych latach preparaty złożone będą zajmować ważne miejsce w terapii nadciśnienia tętniczego i będą przedmiotem badań klinicznych. Należy także oczekiwać wprowadzenia preparatów zawierających więcej niż dwa leki.