ADVANCE: badania nad cukrzycą typu 2

Badanie ADVANCE wykazało, że zintensyfikowanie leczenia hipoglikemizującego (HbA1c mniejsze lub równe 6,5 proc.) w oparciu o preparat Diaprel MR zmniejsza częstość wszystkich ciężkich powikłań cukrzycy o 10 proc., w tym powikłań nerkowych o jedną piątą.

Wyniki ramienia glikemicznego randomizowanego programu badawczego oceniającego możliwości zapobiegania powikłaniom naczyniowym wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 - ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) zostały opublikowane już w czerwcu w renomowanym czasopiśmie naukowym The New England Journal of Medicine.
Po raz pierwszy odpowiedzi na pytanie, czy można poprawić rokowanie u pacjentów z cukrzycą typu 2 (tj. zmniejszyć liczbę powikłań, w tym liczbę zawałów serca, udarów mózgu oraz obniżyć śmiertelność) szukano w dużym, zakończonym 10 lat temu programie badawczym UKPDS, przeprowadzonym w Wielkiej Brytanii. Wyniki uzyskane w próbie UKPDS stały się podstawą do zaprojektowania badania ADVANCE.
Celem ramienia hipoglikemizującego badania ADVANCE była zatem odpowiedź na pytania: czy intensywna kontrola glikemii (do poziomu hemoglobiny glikowanej mniejszej lub równej 6,5 proc., a więc niżej niż w UKPDS) w porównaniu z kontrolą standardową zmniejsza liczbę powikłań cukrzycy o charakterze makroangiopatii, tj. zawałów serca i udarów mózgu, oraz powikłań o charakterze mikroangiopatii, a także jakie mogą być korzyści wynikające z połączenia intensywnego leczenia hipoglikemizującego i hipotensyjnego.
"Podstawowe pytanie postawione w badaniu ADVANCE było następujące - czy można leczyć cukrzycę typu 2 w taki sposób, żeby nie tylko obniżać glikemię (już wiemy, że to potrafimy robić), ale także obniżać ryzyko wystąpienia późnych powikłań tej choroby" - wyjaśnia dr n. med. Leszek Czupryniak z Kliniki Chorób Przewodu Pokarmowego i Przemiany Materii UM w Łodzi, wiceprezes Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.
Drugim, dużym, prowadzonym równolegle badaniem oceniającym, czy intensywna kontrola glikemii, tym razem do poziomu hemoglobiny glikowanej poniżej 6 proc., wpłynie na zmniejszenie śmiertelności i incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2 był program ACCORD. Badanie to prowadzone było w USA i Kanadzie. W lutym br. zostało przedwcześnie przerwane z powodu stwierdzonej większej liczby zgonów w grupie leczonej intensywnie w porównaniu do grupy, w której prowadzono standardową terapię hipoglikemizującą.

Złożona metodologia

Badanie ADVANCE zostało zainicjowane i przeprowadzone przez naukowców australijskich z The George Institute for International Health w Sydney. Do badania zakwalifikowano rekordowo dużą liczbę pacjentów - 11 140 losowo wybranych osób z cukrzycą typu 2 i z współwystępującym nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia. Pacjenci leczeni byli w 215 ośrodkach medycznych w 20 krajach Europy, Ameryki Północnej, Azji oraz Australii i Oceanii. Wybór krajów biorących udział w badaniu ADVANCE w dużym stopniu odzwierciedla światowy rozkład problemu cukrzycy typu 2. W Polsce w program ADVANCE zaangażowanych było 17 ośrodków i 604 pacjentów. "W badaniu ADVANCE uczestniczyła bardzo szeroka populacja chorych, odpowiadająca przeciętnym pacjentom z cukrzycą typu 2, spotykanym każdego dnia w gabinetach lekarskich" - podkreśla dr Leszek Czupryniak.
W ramieniu diabetologicznym tego badania, dotyczącym wyrównania cukrzycy, porównywano efekty intensywnego leczenia hipoglikemizującego, zmierzającego do obniżenia poziomu HbA1c poniżej 6,5 proc. z leczeniem standardowym. Strategia ścisłej kontroli glikemii z celem terapeutycznym HbA1c mniejszym lub równym 6,5 proc. polegała na włączeniu u wszystkich pacjentów gliklazydu MR (w Polsce zarejestrowanego jako Diaprel MR) w dawce od 30 do 120 mg/dzień. Ponadto w zależności od potrzeb dodawano lub zwiększano dawki innych doustnych leków przeciwcukrzycowych (metforminy, tiazolidynedionów, inhibitorów alfa-glukozydazy), a w niektórych przypadkach podawano także insulinę. W dążeniu do obniżenia poziomu hemoglobiny glikowanej pomagało również postępowanie pozafarmakologiczne, takie jak konsultacje dietetyczne czy program ćwiczeń fizycznych. Pacjenci z tej grupy częściej odwiedzali lekarza (co trzy miesiące), mieli też możliwość monitorowania glikemii w domu. Do grupy intensywnego leczenia hipoglikemizującego zakwalifikowano 5571 chorych, natomiast do grupy standardowej kontroli glikemii - 5569 pacjentów. Średni okres obserwacji pacjentów wyniósł 5 lat.

Korzystny wpływ na ryzyko powikłań

Poziom hemoglobiny glikowanej HbA1c na końcu obserwacji wyniósł odpowiednio w grupie leczonej standardowo 7,3 proc. i w grupie intensywnej 6,5 proc. Poziom glukozy na czczo u pacjentów kończących udział w badaniu wynosił 7,7 mmol/l w grupie standardowej i 6,2 mmol/l w grupie z terapią intensywną. Badaczom udało się zatem osiągnąć zakładane, docelowe wartości wskaźników wyrównania cukrzycy. Celem badania było jednak stwierdzenie, czy postępowanie takie jest bezpieczne i skuteczne w odniesieniu do częstości występowania późnych powikłań cukrzycy.
Pierwszorzędowy, złożony punkt końcowy badania obejmował łącznie duże incydenty sercowo-naczyniowe (zawał serca, udar mózgu, zgony sercowo-naczyniowe) oraz duże incydenty o charakterze mikroangiopatii (nowe lub ulegające pogorszeniu przypadki nefropatii i retinopatii).
Analizowane łącznie powikłania makro- i mikronaczyniowe cukrzycy wystąpiły u 18,1 proc. pacjentów leczonych intensywnie oraz u 20,0 proc. chorych z grupy standardowej kontroli glikemii. Bardziej radykalne postępowanie hipoglikemizujące spowodowało zatem, w porównaniu z terapią standardową, 10-procentową redukcję częstości występowania wszystkich powikłań cukrzycy. Redukcja ta była przede wszystkim konsekwencją korzystnego wpływu intensywnego leczenia na ryzyko nefropatii, które zostało obniżone aż o 21 proc. Uszkodzenia nerek stwierdzono u 4,1 proc. pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej leczenie intensywne oraz u 5,2 proc. pacjentów, u których stosowano standardową kontrolę glikemii. Ponadto leczenie intensywne wiązało się z obniżeniem o 30 proc. częstości występowania białkomoczu, będącego uznanym markerem ryzyka chorób układu krążenia. Chociaż nie stwierdzono znamiennego wpływu zintensyfikowanego leczenia na częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, udarów mózgu, śmiertelność sercowo-naczyniową oraz śmiertelność całkowitą, to zaobserwowano 12-procentowy trend w kierunku obniżenia liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie leczonej intensywnie. Można zatem przypuszczać, że gdyby obserwacja pacjentów potrwała dłużej, uzyskano by istotną statystycznie różnicę w śmiertelności pacjentów.
Badanie ADVANCE nie wykazało, aby radykalne obniżanie poziomu cukru obniżało częstość występowania retinopatii u chorych na cukrzycę typu 2. W obu porównywanych grupach rzadko dochodziło do incydentów hipoglikemii, choć częściej zdarzały się one wśród pacjentów leczonych intensywnie (2,7 proc. vs 1,5 proc.).

ADVANCE vs ACCORD

W przeciwieństwie do przerwanego niedawno badania ACCORD, w badaniu ADVANCE nie wykazano zwiększonego ryzyka zgonu wśród pacjentów poddawanych intensywnemu leczeniu hipoglikemizującemu. Ta niezwykle istotna różnica pomiędzy wynikami otrzymanymi w dwóch, skonstruowanych dosyć podobnie, dużych badaniach klinicznych stała się obecnie przedmiotem ożywionej dyskusji w środowisku diabetologów. Jedną z prawdopodobnych przyczyn zwiększonej śmiertelności u pacjentów leczonych intensywnie w badaniu ACCORD było zbyt gwałtowne obniżanie glikemii. Chorzy ci rozpoczynali badanie z zupełnie niewyrównaną cukrzycą i bardzo wysoką wartością HbA1c.
"Całkiem nowym wnioskiem wypływającym z badania ACCORD jest to, że u różnych pacjentów powinno stosować się różną dynamikę dążenia do normoglikemii - uważa prof. Jacek Sieradzki z Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych CM UJ w Krakowie. - To, w jakim tempie należy obniżać glikemię, jest teraz kluczowym pytaniem w diabetologii. Być może trzeba różnicować cele leczenia w zależności np. od wieku".
Drugim, podkreślanym przez komentatorów w The New England Journal of Medicine, powodem odmiennych rezultatów badań ACCORD i ADVANCE były inne schematy intensywnej farmakoterapii hipoglikemizującej. W badaniu ACCORD lekarze mieli dużą swobodę w wyborze leków przeciwcukrzycowych, nie stosowano tam gliklazydu MR, który był podstawą leczenia intensywnego w badaniu ADVANCE.
Wyniki badania ADVANCE potwierdzają słuszność ścisłej kontroli glikemii, zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, oraz konieczność wieloczynnikowego leczenia cukrzycy typu 2.

Źródło: NEJM 2008, 358: 2560-2572.


Reprezentatywna populacja pacjentów
Kryteria włączenia do badania ADVANCE
- Cukrzyca typu 2 (rozpoznana zgodnie z kryteriami American Diabetes Association/World Health Organization).
- Wiek 55 lub więcej lat.
- Przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego, np.:
- wiek powyżej 65 lat,
- przebyty istotny incydent makronaczyniowy (zawał mięśnia sercowego, udar mózgu),
- istotna choroba mikronaczyniowa w wywiadzie,
- rozpoznanie cukrzycy typu 2 co najmniej 10 lat przed włączeniem do badania,
- nadciśnienie tętnicze,
- palenie tytoniu.

Do badania kwalifikowano pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz pacjentów z normotensją.
Istniała możliwość włączenia pacjentów z dowolnym poziomem HbA1c, z wyjątkiem chorych wymagających długoterminowej terapii insuliną.

Wyniki ADVANCE
Ze względu na wieloczynnikowy schemat badania i różne terminy zakończenia zbierania danych w poszczególnych ramionach programu ADVANCE, otrzymywane wyniki postanowiono prezentować sukcesywnie:
- Wrzesień 2007 r., kongres European Society of Cardiology - prezentacja wyników ramienia hipotensyjnego.
- Czerwiec 2008 r., kongres American Diabetes Association - prezentacja wyników ramienia hipoglikemizującego.