Rozczarowanie chemioterapią

Przez długi czas spodziewano się, że przełom w leczeniu może przynieść chemioterapia, jednak z opublikowanej przed kilkoma laty analizy wynika, że statystycznie istotne znaczenie ma jedynie podawanie gemcytabiny łączonej z pochodnymi platyny lub fluoropirymidyny. „Zagrożenie chorych z rakiem trzustki obniża się wtedy o 15 proc. Nieco mniejsze znaczenie ma także podawanie gemcytabiny łącznie z pochodnymi fluoropirymidyny. Inne leki nie odgrywają, niestety, żadnej roli” — ocenia prof. dr hab. Marek Wojtukiewicz z Białostockiego Centrum Onkologii i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Z przeglądu badań jasno wynika, że wiodącym lekiem w terapii chorych na raka trzustki jest gemcytabina, jednak po jej zastosowaniu czas do progresji choroby wynosi ok. 3-4 miesięcy, a przeżycia całkowite rzadko przekraczają 6 miesięcy. „Połączenie gemcytabiny z najlepszymi produktami biotechnologicznymi, przeciwciałami monoklonalnymi czy drobnocząsteczkowymi inhibitorami kinaz tyrozynowych nie daje pożądanego efektu” — wymienia specjalista. 

Nieznaczny statystycznie efekt przyniosło zastosowanie erlotynibu. „Jeśli jednak spojrzymy na sens biologiczny tych działań, okazuje się, że zysk w zakresie całkowitego przeżycia chorych wynosi zaledwie ok. 10 dni. To żaden zysk” — kwituje onkolog. 

Obecnie trwające poszukiwania skutecznej terapii w raku trzustki skupiają się na połączeniu gemcytabiny z jakimś nowym lekiem.

Skuteczne, ale silnie toksyczne

Nowym podejściem w tej terapii onkologicznej są programy wielolekowe, zawierające m.in. platynę, 5-fluorouracyl, epirubicynę i gemcytabinę. Ultraaktywne programy chemioterapii, takie jak Folfirinox, polegają na jednoczesnym podawaniu co dwa tygodnie dosyć dużych koktajli chemioterapeutyków. Przekłada się to na zmiany podstawowych wskaźników onkologicznych — zwiększony odsetek odpowiedzi na leczenie, zwiększony odsetek kontroli choroby, wydłużony niemal dwukrotnie okres do progresji choroby, dłuższy czas przeżycia bez progresji, jak również przeżycie całkowite, które przekracza 11 miesięcy. 

„Widać, że krzywe przeżycia separują się na korzyść ultraaktywnego programu. Minus jest taki, że leczeni w ten sposób mogą być tylko chorzy w doskonałym stanie, u których funkcje poszczególnych narządów i układów są właściwie perfekcyjne, ponieważ takie leczenie indukuje ogromne ilości działań toksycznych” — wyjaśnia onkolog. Konieczne wydają się więc takie modyfikacje tych schematów, by nie tracąc skuteczności były mniej toksyczne. 

W ostatnim czasie pojawiły się też inne propozycje terapii zawierające nowsze leki (np. docetaksel i kapecytabinę), które zastosowane jeszcze przed leczeniem chirurgicznym dały pacjentom przeżycie ok. 15-miesięczne, jednak odpowiedziało na nie tylko 15 proc. chorych. „Wygląda na to, że można modyfikować ten program porfiryną na różny sposób, ale to wciąż jest dreptanie w miejscu” — ocenia prof. Wojtukiewicz. 

Potrzebne lepsze kryteria kwalifikacji do leczenia

Pewnym sukcesem okazało się zastosowanie nanotechnologii w postaci kompleksu nanocząsteczkowego paklitakselu z albuminą. „Zastosowanie tego połączenia wykazało dosyć korzystny efekt ze względu na łatwiejsze przedostawanie się leków do komórek nowotworowych, jednak przedłużenie życia w stosunku do monoterapii gemcytabiną wyniosło 2 miesiące. Można więc mówić o sukcesie, ale nie do końca takim, jaki byśmy chcieli” — komentuje profesor.

Specjaliści oceniają, że każdy z wymienionych leków powinien być adresowany do określonej grupy pacjentów. Konieczne jest więc określenie czynników kwalifikacyjnych związanych z pacjentem oraz czynników związanych z chorobą i podejmowanie indywidualnych decyzji. Chorym młodszym, w dobrym stanie ogólnym, z dobrą funkcją wątroby można zaproponować Folfirinox lub gemcytabinę z nanocząsteczkowym paklitakselem. U chorych trochę starszych polecany może być ten drugi z wymienionych schematów i to wyłącznie w przypadku prawidłowej funkcji wątroby i odpowiednich stężeń albumin.

Cele, jakie stawiają sobie naukowcy w obecnie trwających badaniach klinicznych, to przebadanie nowych leków i technologii (m.in. inhibitorów chemokin), lepsze wykorzystywanie radioterapii stereotaktycznej, zastosowanie enzymów, które ułatwiają przejście leków chemicznych przez barierę utworzoną przez komórki raka trzustki. Pracuje się też nad wykorzystaniem preparatów, które powodują odpowiedź immunologiczną (przeciwciała, szczepionki), ale tego typu działania mają sens jedynie wtedy, gdy zależy nam na wyeliminowaniu resztek komórek nowotworowych po wcześniejszym radykalnym leczeniu chirurgicznym.

Winne zaburzenia genetyczne

Przyczyną niepowodzeń terapeutycznych jest fakt, że w jednym przypadku raka trzustki stwierdza się średnio 63 zaburzenia genetyczne, dotyczące 12 szlaków przekazu komórkowego. „Te zaburzenia są bardzo różne i jest ich bardzo dużo — od 30 do 150. Dotyczą one aż 12 szlaków przekaźnictwa komórkowego i procesów wewnątrzkomórkowych. Oznacza to, że leki nastawione na zahamowanie przekaźnictwa w jednym z tych szlaków są nieefektywne, bo zajętych jest kilkanaście szlaków. Takie mutacje dotyczą 70-100 proc. raków trzustki” — wyjaśnia specjalista. 

Opracowywane są mapy genetyczne wskazujące, u których chorych które leki będą aktywne. Na podstawie badań na zwierzętach stwierdzono, że gemcytabina może być albo aktywna, albo nieaktywna w zależności od rodzaju raka trzustki. Podobnie z lekami ukierunkowanymi na cele molekularne, np. z drobnocząsteczkowym inhibitorem kinaz tyrozynowych — erlotynibem. „Dlatego próbuje się podzielić raka trzustki na kilka różnych grup i dostosować efektywne strategie terapeutyczne. Bardzo istotne jest wyodrębnienie właściwych chorych do specyficznego leczenia” — mówi prof. Wojtukiewicz. 

Badania, testy, nadzieje

Obecnie nadzieje pokładane są w lepszym wykorzystaniu inhibitora PARP (polimerazy poli-ADP-rybozy). PARP bierze udział w procesach naprawy DNA oraz w regulacji cyklu komórkowego. „Dzięki temu istnieje możliwość wykorzystania tego białka w połączeniu z klasycznymi lekami jako cel molekularny w terapii nowotworowej. Obecnie w fazie badań klinicznych znajduje się kilka związków, które są inhibitorami PARP” — mówi onkolog.

Bardzo niekorzystnym czynnikiem, który predysponuje nie tylko do bardziej agresywnego przebiegu choroby i szybszego powstawania przerzutów, ale również do oporności na standardowe schematy leczenia, jest hipoksja. „Testowane są obecnie proleki, które uaktywniają się w obecności hipoksji, a ponieważ w wielu rakach trzustki stwierdza się hipoksję, to być może jest sygnał, by prolek był transformowany do właściwego leku, oddziałującego na komórki raka trzustki” — wyjaśnia specjalista.

Istotna wydaje się także immunoterapia czy radioimmunoterapia oraz poszukiwanie właściwych biomarkerów, które będą w jakiś sposób grupować czy klasyfikować chorych na raka trzustki. 

„Z drugiej strony poszukuje się możliwości oceny wrażliwości komórek nowotworowych na leki cytotoksyczne oraz leki ukierunkowane na cele molekularne, tak żeby można było właściwie prowadzić leczenie i to leczenie skuteczne, mniej toksyczne, jak najbardziej spersonalizowane” — mówi prof. Wojtukiewicz.

Warto przy okazji podkreślić rolę leczenia wspomagającego u chorych na raka trzustki, u których częściej niż u innych pacjentów onkologicznych pojawia się depresja. 

„Trzeba też pamiętać o suplementacji enzymów trzustkowych i wykorzystaniu stentów dróg żółciowych oraz o terapii przeciwbólowej, bo ci chorzy cierpią z powodu bardzo silnych bólów. U większości z nich stwierdza się kacheksję nowotworową, czyli wyniszczenie organizmu, do tego dochodzą inne typowe dla chorych leczonych onkologicznie powikłania, m.in. nudności, wymioty, niedokrwistość czy powikłania zakrzepowo-zatorowe, które dotyczą 90 proc. chorych na raka trzustki” — wymienia prof. Wojtukiewicz.