Wysokie ciśnienie tętnicze uszkadza nie tylko naczynia krwionośne, ale także narządy. Im wyższe ciśnienie i im dłużej nieleczone, tym większe szkody dla organizmu. Do najgroźniejszych powikłań nadciśnienia zalicza się udar mózgu, zawał serca, niewydolność serca i nerek, tętniaki aorty oraz retinopatię.
Można wyróżnić dwa podstawowe mechanizmy oddziaływania NT. Pierwszy — hemodynamiczny — ma bezpośredni związek z wysokością ciśnienia. Prowadzi on do uszkodzenia ściany naczyń, do powstania/pęknięcia tętniaków czy rozwarstwienia ściany naczynia, które stanowią bezpośrednie zagrożenie życia. Kolejny przykład to przeciążenie pracą mięśnia sercowego, a w konsekwencji jego przerost i niewydolność.

Drugi mechanizm — moim zdaniem, jeszcze ważniejszy i bardziej skomplikowany — polega na znacznym przyspieszeniu procesów miażdżycowego i prozakrzepowego, co jest związane z dysfunkcją śródbłonka. Ten mechanizm przede wszystkim upośledza rozszerzalność naczyń krwionośnych, czyli powoduje dysfunkcję śródbłonka. W prawidłowych warunkach śródbłonek naczyniowy hamuje aktywację płytek krwi, procesy wykrzepiania, utrzymuje stan rozszerzenia naczyń, nie dopuszcza do nadmiernej przepuszczalności, proliferacji miocytów, przebudowy ściany naczyń. Charakteryzuje się też bardzo dużą aktywnością metaboliczną.

Nadciśnienie tętnicze może uszkadzać śródbłonek poprzez stres przepływowy, ale także inne czynniki, które sprzyjają głównie upośledzeniu funkcji rozkurczowej naczyń. Do tych czynników należą: nasilenie stresu oksydacyjnego, rozwój przewlekłego zapalenia w naczyniach krwionośnych, hiperinsulinemia, która prowadzi do dyslipidemii, dysproteinemii, hiperglikemii, oraz hiperhomocysteinemia. Te zaburzenia metaboliczne są związane w dużym stopniu ze zwiększoną aktywnością układu renina-angiotensyna oraz układu współczulnego.

To są dwa najgroźniejsze mechanizmy patogenetyczne, które w nadciśnieniu tętniczym prowadzą do uszkodzenia śródbłonka. W związku z tym, celem leczenia pacjentów z NT nie może być tylko zmniejszenie ciśnienia w znaczeniu hemodynamicznym, ale także ochrona śródbłonka. Uważa się nawet, że im lepiej leczone nadciśnienie, tym lepsza ochrona śródbłonka i to dopiero wpływa na wydłużenie życia pacjentów.

Zatem celem leczenia jest nie tylko obniżenie ciśnienia, ale przede wszystkim skuteczna ochrona przed powikłaniami narządowymi i zgonem z ich przyczyn. W tym nie do przecenienia jest rola leków o działaniu plejotropowym. Na czym ono polega? Które leki mają takie właściwości?

Plejotropizm to farmakologiczne działanie dodatkowe, które nie wynika z głównego mechanizmu działania leku. Świetnym przykładem są tutaj statyny. Mają przede wszystkim działanie hipolipemizujące, ale również plejotropowe, które polega na hamowaniu oksydacji lipidów, reakcji zapalnych, powstawania zakrzepów, zwiększeniu syntezy tlenku azotu, a więc wpływające na poprawę funkcji śródbłonka.

Wśród leków hipotensyjnych właściwości plejotropowe mają nowoczesne beta-adrenolityki wazodylatacyjne. Oprócz działania hipotensyjnego, dzięki wazoprotekcji chronią śródbłonek. Głównym ich przedstawicielem jest nebiwolol, który obniża ciśnienie tętnicze przez mechanizm hemodynamiczny, ale także, i być może nawet ważniejsze, jest jego działanie śródbłonkowe. Kolejnym przykładem, od lat znakomicie znanym w medycynie, jest kwas acetylosalicylowy, którego podstawowe działanie polega na efekcie przeciwbólowym i przeciwzapalnym, a plejotropizm — na poprawie funkcji śródbłonka.

Jedną z ważnych cech nebiwololu jest obniżanie ciśnienia tętniczego, wynikające ze zmniejszenia oporu obwodowego i wzrostu objętości wyrzutowej, bez obniżania rzutu serca. Czym jeszcze wyróżnia się nebiwolol spośród innych beta-adrenolityków?

Nebiwolol jest szczególnym przedstawicielem swojej grupy, nie bez powodu nazywanym beta-adrenolitykiem III generacji. Jest najsilniejszym beta-1 adrenolitykiem selektywnym, do tego ma wspomniane już działanie wazodylatacyjne. To działanie wynika z tego, że nebiwolol jest donorem tlenku azotu. Sprawia to budowa tej cząsteczki, składającej się z dwóch podjednostek.

Jedna z nich to D-nebiwolol, który ma klasyczne działanie blokujące receptor blokujący beta-1, a druga to L-nebiwolol o działaniu naczyniorozszerzającym. L-nebiwolol to nic innego jak agonista receptorów beta-3, które znajdują się w śródbłonku i one prowadzą do wzrostu syntazy śródbłonkowej z syntezy tlenku azotu. Im więcej tlenku azotu, tym korzystniejszy wpływ na inne mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśniówki gładkiej naczyń.

Mamy zatem lek, który jest donorem tlenku azotu, czyli najsilniejszej substancji rozszerzającej naczynia. Co nam to daje? Po pierwsze, daje to wazodylatację naczyń, po drugie, zahamowanie agregacji płytek, po trzecie — zahamowanie adhezji monocytów, proliferacji mięśniówki gładkiej, utleniania LDL, czyli procesu miażdżycowego, oraz zatrzymanie stresu oksydacyjnego.

Obecnie uważa się, że im więcej tlenku azotu w naczyniach, tym są one młodsze. Można więc powiedzieć, że nebiwolol odmładza naczynia, a w konsekwencji prowadzi do zmniejszenia ryzyka wszystkich niebezpiecznych powikłań narządowych, takich jak uszkodzenie mięśnia sercowego, uszkodzenie mózgu.
Ochrona śródbłonka to jest jeden mechanizm, ale w konsekwencji prowadzi też do zmniejszenia ciśnienia centralnego. Rozszerzenie drobnych naczyń będzie zmniejszało ciśnienie centralne, czyli to w dużych naczyniach krwionośnych, aorcie, co bezpośrednio przekłada się na mniejsze ryzyko uszkodzenia ważnych narządów, takich jak mózg, serce czy nerki.

Ważną molekułą w terapii hipotensyjnej, której działanie wykracza poza obniżenie ciśnienia, jest również lerkanidypina. Oprócz działania typowego dla klasy, do której należy, ma ona także właściwości nefroprotekcyjne. Skąd się one biorą?

Działanie nefroprotekcyjne lerkanidypiny jest niezwykle ciekawe, ponieważ klasyczne, długo działające blokery kanału wapniowego, takie jak amlodypina, rozszerzają tętniczkę doprowadzającą do kłębka nerkowego, poprawiając w ten sposób przepływ przez nerki. Ale jeśli w nadciśnieniu tętniczym jest zwiększone stężenie angiotensyny, to skutkiem jest głównie obkurczenie tętniczki odprowadzającej. Klasyczne długo działające blokery kanału wapniowego nie zmniejszają białkomoczu, albuminurii, nie poprawiają filtracji kłębkowej. Natomiast lerkanidypina jest tą cząsteczką, która oprócz klasycznego działania, polegającego na wpływie na tętniczkę doprowadzającą, rozszerza także tętniczkę odprowadzającą. I tu zachowuje się tak, jakby była inhibitorem enzymu konwertującego. Ma podobne do tych leków działanie, czyli rozkurcza tętniczkę odprowadzającą. To powoduje zmniejszenie białkomoczu.

Są na to dowody naukowe, nie tylko badania eksperymentalne, potwierdzające, że zmniejsza białkomocz, mikroalbuminurię u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W tych badaniach porównywano ją z amlodypiną. Lerkanidypina wykazała ewidentnie korzystniejsze działanie nefroprotekcyjne poprzez nie tylko redukcję ciśnienia tętniczego, ale także ten dodatkowy plejotropowy mechanizm związany z rozkurczeniem tętniczki odprowadzającej z kłębka nerkowego.

I w przeciwieństwie do amlodypiny nie powoduje obrzęków...

To prawda, choć dlaczego właśnie lerkanidypina nie powoduje obrzęków, dokładnie nie zostało zbadane. Na pewno jednak jest to lek powodujący mniejszą częstość objawów niepożądanych, które niestety występują, zwłaszcza przy dużych dawkach amlodypiny, czyli obrzęków. W przypadku stosowania lerkanidypiny tego objawu niepożądanego u większości pacjentów nie ma.

Z którymi lekami najlepiej łączyć nebiwolol i lerkanidypinę?

Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi postępowania w nadciśnieniu tętniczym, pacjentów nie leczy się obecnie jednym lekiem hipotensyjnym, tylko skojarzeniami dwóch. Świetnym połączeniem dla lerkanidypiny będzie inhibitor enzymu konwertującego lub sartan. Te leki, zastosowane w duecie, będą się uzupełniać, dając lepszy efekt hipotensyjny, ale też powodując wzmocnienie efektu plejotropowego, przede wszystkim w działaniu nefroprotekcyjnym. Natomiast nebiwolol będzie się dobrze kojarzył z ACE-I, zwłaszcza u tzw. pacjentów ściśle kardiologicznych, czyli z nadciśnieniem tętniczym i niewydolnością serca, chorobą niedokrwienną serca, a szczególnie u pacjentów po zawale mięśnia sercowego.