To jedyne, jak do tej pory, tego typu badanie dla leku z grupy innowacyjnych, doustnych leków przeciwcukrzycowych. 

 

Mechanizm działania empagliflozyny

Lek ten działa poprzez blokowanie wchłaniania zwrotnego glukozy w nerkach, co prowadzi do jej wydalania z moczem i obniżenia stężenia glukozy we krwi u osób chorych na cukrzycę typu 2. Hamowanie aktywności SGLT2 jest ukierunkowane bezpośrednio na glukozę i jest niezależne od czynności komórek β trzustki oraz działania insuliny.

Randomizowane badania kliniczne są podstawą do opracowania złotych standardów współczesnej medycyny. Wnioski z takich badań doprowadzają do zmian wytycznych towarzystw naukowych i trafiają do lekarzy praktyków w postaci zaleceń. Czy naukowo udowodnione przesłanki w badaniu EMPA-REG OUTCOME pozwalają myśleć o nadejściu nowej ery w leczeniu cukrzycy typu 2? Odpowiedź wydaje się oczywista.

Dwa typy badań diabetologicznych

We współczesnej diabetologii, w specjalnie w tym celu zaprojektowanych badaniach klinicznych od dawna poszukuje się odpowiedzi na pytania kardiologiczne: czy u chorych z niewyrównaną cukrzycą intensywna kontrola glikemii (w porównaniu ze standardową) zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i zgonów. Czy nowoczesna terapia hipoglikemizująca ich nie generuje?

Jak dotąd istnieją dwa główne schematy badań w diabetologii dotyczące tego problemu w cukrzycy typu 2. Jeden typ badań (np. UKPDS, ADVANCE, ACCORD, VADT) ocenia — przy wyjściowym poziomie hemoglobiny glikowanej (HbA1c) — efekt sercowo-naczyniowy terapii konwencjonalnej vs uzyskany w terapii intensywnej. Celem badania jest ocena wpływu dobrej kontroli metabolicznej cukrzycy (wyrażonej odsetkiem HbA1c) na powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego. W otwartych kontynuacjach tego typu badań (UKPDS-follow-up, ADVANCE-ON, VADT-follow-up) uzyskano interesujące wyniki. Na przykład w badaniu UKPDS-follow-up oceniano w długoterminowej obserwacji utrzymanie się poprawy glikemii uzyskanej w pierwszej fazie badania oraz jej wpływ na śmiertelność i występowanie powikłań cukrzycy. Analiza obejmowała pacjentów z cukrzycą rozpoznaną de novo, z interwencją terapeutyczną od początku badania. Chorych zrandomizowano do grupy leczonej intensywnie bądź konwencjonalnie. Tylko w tym badaniu wykazano różnicę w zakresie śmiertelności, zapewne dlatego, że jako jedyne pokazuje ono interwencję od początku trwania cukrzycy. Wydaje się to mieć znaczenie dla występowania powikłań sercowo-naczyniowych i efektu interwencji.

Drugi typ badań obejmuje ocenę wpływu nowych leków w porównaniu do placebo na występowanie powikłań sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Do tego typu badań należą: SAVOR-TIMI (saksagliptyna), EXAMINE (allogliptyna), TECOS (sitagliptyna) i ELIXA (liksisenatyd). Pierwszo- i drugorzędowym punktem końcowym były w tych badaniach: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, a także zawał mięśnia sercowego, udar, śmiertelność całkowita i inne. 

W badaniu SAVOR-TIMI zauważono, że od początku badania w grupie otrzymującej saksagliptynę utrzymywał się trend większej częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca. W badaniu EXAMINE uczestniczyli chorzy po ostrym zespole wieńcowym i nie zaobserwowano wpływu zastosowanego leczenia na niewydolność serca. W badaniu TECOS uzyskano analogiczny punkt końcowy, jak w poprzednich badaniach. Po szczegółowej analizie wpływu sitagliptyny na niewydolność serca wykazano, że lek ten nie zwiększa zdarzeń sercowych, nie powoduje większej częstości hospitalizacji, pacjenci rzadziej wymagali intensyfikacji leczenia. W badaniu ELIXA też nie wykazano różnic w zakresie wpływu na śmiertelność i powikłania sercowo-naczyniowe. W tych czterech badaniach nowe leki nie miały wpływu na występowanie powikłań sercowo-naczyniowych, nie zaobserwowano również zmniejszenia śmiertelności.

Wieloośrodkowa próba kliniczna

Badanie EMPA-REG OUTCOM było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą oraz grupą kontrolną otrzymującą placebo, w którym przez 3,1 roku poddano obserwacji ponad 7 tys. osób z 42 krajów. W badaniu oceniano wpływ empagliflozyny — stosowanej w dawce 10 mg lub 25 mg raz na dobę, dodanej do standardu leczenia, w porównaniu z placebo — na incydenty sercowo-naczyniowe u dorosłych chorych na cukrzycę typu 2, obarczonych wysokim ryzykiem takich zdarzeń, u których kontrola glikemii nie była optymalna. Badanie zaprojektowano w taki sposób, aby w pierwszej linii sprawdzić co najmniej równoważność, a następnie przewagę nad innymi lekami. Na standard leczenia składały się leki obniżające stężenie glukozy oraz leki kardiologiczne, w tym hipotensyjne i obniżające stężenie lipidów. 

W badaniu uczestniczyli pacjenci wysokiego ryzyka w 7. dekadzie życia, niewyrównani metabolicznie, w znacznej części leczeni insuliną. Co ważne, była to populacja wyjściowo dobrze leczona z punktu widzenia schorzeń towarzyszących (osiągająca cele terapautyczne). Pierwotny złożony punkt końcowy to zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca lub udar mózgu niezakończone zgonem; kluczowy drugorzędowy punkt końcowy to te same trzy elementy plus hospitalizacja z powodu niestabilnej dusznicy. Było to badanie typu non inferiority — mające wykazać, że empagliflozyna nie jest gorsza od standardowej terapii. Analizy dotyczące non inferiority wykonywano dla 3- i 4-punktowego punktu końcowego. Po wykazaniu non inferiority przechodzono do dalszej części analizy, tj. testowania, czy lek przewyższa efekty osiągane w terapii standardowej.

W grupach empagliflozyny i placebo stężenie HbA1c u chorych niewiele się różniło w zależności od dawki (0,54 proc. i 0,60 proc.), nie wykazując odpowiedzialności za redukcję zdarzeń sercowo-naczyniowych. Różnice te nie były predefiniowane w badaniu. 

Po raz pierwszy przy tego rodzaju schemacie badania zaobserwowano rozejście się krzywych, wyraźną redukcję pierwszorzędowego punktu końcowego i redukcję śmiertelności całkowitej od początku badania. O pozytywnych wynikach tego badania zdecydowała głównie redukcja zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem. Redukcja śmiertelności całkowitej dotyczyła obu dawek empagliflozyny. Wyraźnie spadła też liczba hospitalizacji z powodu niewydolności serca. 

Możliwe, że wyniki badania wpłyną na zmianę zaleceń terapeutycznych, wykazano bowiem, że nowa cząsteczka daje korzyści wynikające nie tylko z działania hipoglikemizującego, ale też z redukcji zdarzeń sercowo-naczyniowych i przede wszystkim zgonów w stosunku do terapii standardowej, która obniża stężenie HbA1c do tej samej wartości. Już po publikacji wyników omawianego badania Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w zaleceniach dotyczących postępowania u chorych z cukrzycą w 2016 roku napisało: „W przypadku nowych leków hipoglikemizujących musi być określony profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, dlatego przy wyborze leku hipoglikemicznego u chorych na cukrzycę typu 2 należy uwzględnić efekt sercowo-naczyniowy”.

 

Tekst został oparty na wykładach przedstawionych podczas XVII Zjazdu Naukowego Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego 5-7maja 2016 r. w Kielcach (sesja firmy Boehringer Ingelheim) przez prof. Irinę Kowalską (Klinika Endokrynologii, Diabetologii i Chorób Wewnętrznych UM w Białymstoku), prof. Macieja Małeckiego (Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych CM UJ), dr. hab. n. med. Pawła Piątkiewicza (Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii II Wydziału Lekarskiego WUM).