Wybór leku w chorobie Parkinsona zależy od obrazu klinicznego i profilu pacjenta

Nie jest znany czynnik wywołujący proces patologiczny w chorobie Parkinsona, nie ma więc leczenia przyczynowego. Celem postępowania terapeutycznego w PD jest zmniejszenie objawów klinicznych oraz działań niepożądanych stosowanej farmakoterapii. We wszystkich rekomendacjach dotyczących postępowania w chorobie Parkinsona podkreślana jest silna odpowiedź na leczenie lewodopą. 

Europejska Federacja Towarzystw Neurologicznych (EFNS) w swoich rekomendacjach z 2013 r. wymienia wiele leków, które można stosować u pacjentów w początkowym okresie choroby Parkinsona. Są to:

• preparaty lewodopy,
• leki z grupy agonistów dopaminy,
• inhibitory MAO-B,
• inhibitory COMT,
• leki cholinolityczne.

„Służą one kontroli objawów klinicznych, niektóre także prewencji zaburzeń ruchowych. Na podstawie przeprowadzonych badań uznano, że najskuteczniejszym lekiem objawowym jest lewodopa – siła zaleceń A” – przypomina prof. Fiszer.

Wybór leku zależy od obrazu klinicznego i profilu pacjenta. U osób młodszych (poniżej 65. r.ż.) lepiej rozpoczynać leczenie preparatami z grupy agonistów dopaminy, których zaletą jest mniejsze ryzyko rozwoju dyskinez i fluktuacji ruchowych. Natomiast dla starszych pacjentów, którzy wykazują zaburzenia poznawcze, lepsza będzie lewodopa. Jest ona stosowana u tych osób w pierwszej kolejności, ponieważ ryzyko rozwinięcia się objawów niepożądanych związanych z motoryką jest po 70. roku życia mniejsze. W przypadku agonistów receptorów dopaminergicznych większe jest ryzyko powikłań neuropsychicznych.

Lewodopa skuteczna w usuwaniu spowolnienia i sztywności

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeanalizować profil objawów klinicznych u pacjenta i możliwość wystąpienia działań niepożądanych. Powinien on wiedzieć, na jakie objawy niepożądane ma zwracać uwagę.

„Następnie, w zależności od tego, czy pacjent otrzymuje leki dopaminergiczne, powinniśmy uzupełnić terapię lekami z grupy niedopaminergicznej i odwrotnie. Stopniowo, w miarę rozwoju objawów chorobowych, należy zwiększać dawkę leków” – radzi prof. Fiszer. 

Szczególnie skuteczne działanie lewodopy obserwuje się w zakresie usuwania spowolnienia i sztywności, mniej łagodzi drżenia.

Przy optymalizacji terapii należy pamiętać o czasie odpowiedzi na LD – krótkiej (short-duration response to levodopa) i długiej (long-duration response to levodopa) – oraz ustaniu działania po odstawieniu leku. W zaawansowanej postaci choroby Parkinsona zmniejsza się odpowiedź długa (następstwo nasilenia procesu zwyrodnieniowego), natomiast przeważa krótka, co może powodować szybkie zmiany w stanie klinicznym pacjenta.

Działania niepożądane lewodopy: dyskinezy i fluktuacje ruchowe

Objawy niepożądane w postaci dyskinez czy fluktuacji ruchowych są charakterystyczne dla leczenia lewodopą. Występują z różną częstością i po różnym czasie. Niektórzy autorzy podają, że już w rok-dwa lata od rozpoczęcia terapii, według innych znacznie później.

„We wczesnej fazie choroby Parkinsona podawanie lewodopy powoduje znaczną poprawę u chorych. W miarę rozwoju PD występują różne rodzaje fluktuacji (tzw. objaw wyczerpania dawki, opóźnienie, brak odpowiedzi, nagłe wyłączenia) i dyskinez (pląsawica, dyskinezy oczne, oddechowe). Dyskinezy są na ogół dobrze tolerowane przez pacjentów, natomiast fluktuacje ruchowe utrudniają ich funkcjonowanie. Na szczęście, obecnie jesteśmy w stanie przewidzieć, u którego pacjenta mogą one wystąpić szybciej, a u którego później” – zauważa prof. Fiszer.

Omówione w piśmie „Lancet” w 2014 r. badanie dotyczące farmakoterapii w początkach choroby Parkinsona objęło pacjentów randomizowanych do trzech grup, w których otrzymywali preparaty: lewodopy, agonistów dopaminy oraz inhibitory MAO-B. Po 7 latach 72 proc. chorych, którzy otrzymywali inhibitory MAO-B, zaprzestało terapii z powodu działań niepożądanych. Dotyczyło to też 50 proc. pacjentów leczonych agonistami dopaminy i tylko 7 proc. przyjmujących preparaty lewodopy.

Co ciekawe, pacjenci, którzy otrzymywali preparaty lewodopy, mieli w testach niewielką, ale stałą lepszą mobilność. Częściej natomiast występowały u nich dyskinezy.

Jaką dawkę lewodopy zastosować

Jest znanych coraz więcej czynników, które mają wpływ na powikłania ruchowe pacjentów z chorobą Parkinsona. To czynniki genetyczne, dysregulacje białek, płeć żeńska, wczesny początek choroby, dłuższa terapia, wyższa dawka leku. Różni autorzy podają różne czynniki. 

„Analiza Olanowa i współpracowników wykazała, że liczba zaburzeń ruchowych w chorobie Parkinsona jest zależna od tego, jaką dawkę lewodopy chorzy otrzymywali na początku terapii. Jeżeli otrzymywali 400 mg/d, było mniej zaburzeń ruchowych. Dawka 600 mg/d powodowała więcej zaburzeń ruchowych” – komentuje prof. Fiszer.

Rekomendacje brytyjskiego NICE opublikowane w 2006 r. wskazują, że na początku terapii dawka lewodopy powinna wynosić maksymalnie 600 mg/d – 100 mg sześć razy dziennie w krótkich odstępach czasu. Niektórzy autorzy proponują obliczenie dawki LD na podstawie danych: płeć, wiek rozpoczęcia choroby, waga, stan kliniczny chorego (skala UPDRS II).

„W analizie brytyjskiej z 2015 r. przedstawiono czynniki wpływające na rozwój powikłań ruchowych i fluktuacji: płeć żeńska, początek choroby w młodym wieku, drżenie w chwili jej rozpoznania, całkowita dawka lewodopy. Ciekawostką było, że mniej fluktuacji powoduje umiarkowane spożywanie kofeiny. Autorzy wysunęli wniosek, że to całkowita dawka lewodopy jest najsilniejszym czynnikiem ryzyka dyskinez i fluktuacji” – dodaje prof. Fiszer.

Farmakoterapia choroby Parkinsona – najnowsze rekomendacje

Pod koniec 2016 r. ukazały się dwie rekomendacje: francuska i niemiecko-skandynawska. Zgodnie z algorytmem francuskim, wszystkim pacjentom na początku choroby zalecane są ćwiczenia fizyczne. W farmakoterapii początkowo mogą być stosowane inhibitory MAO-B, ale w przypadku zaburzeń funkcjonowania pacjenta oraz wieku powyżej 65 lat należy myśleć o dołączeniu preparatu lewodopy lub agonistów dopaminy. Eksperci francuscy zalecają także ocenę ryzyka zaburzeń kontroli impulsów. Takie czynniki, jak: płeć męska, młodszy wiek, palenie tytoniu, depresja, stan wolny, poszukiwanie wolności, impulsywność warunkują ograniczone dawkowanie agonistów dopaminy. Pacjenci o takich cechach powinni, według standardów francuskich, otrzymywać preparaty lewodopy.

Również autorzy algorytmu przygotowanego na podstawie rekomendacji niemiecko-szwedzkich (Dietrich i Odin) uważają, że leczenie w chorobie Parkinsona można rozpocząć od inhibitorów MAO-B. W przypadku zaburzeń funkcjonowania należy zastosować albo preparaty lewodopy, albo leki z grupy agonistów dopaminy. Proponuje się jednak początkowo mniejszą dawkę lewodopy (do 400 mg/d), a następnie terapię łączoną oraz zwiększanie dawki leków.

Ryzyko sercowo-naczyniowe: które leki szkodzą chorym na PD

Ortostatyczne spadki ciśnienia tętniczego to najczęstsze zaburzenia układu sercowo-naczyniowego w chorobie Parkinsona. Silniejsze działanie hipotensyjne mają agoniści dopaminy, ale LD także obniża ciśnienie. Ortostatyczne spadki ciśnienia występują częściej w zaawansowanej chorobie i bardzo trudno wtedy dobrze kontrolować objawy ruchowe bez zwiększania dawek lewodopy. Wzrasta jednak wtedy ryzyko omdleń, upadków i złamań.

Najmniej zaburzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego stwierdza się u pacjentów leczonych samą lewodopą. Nieco większe ryzyko śmiertelności z przyczyn kardiologicznych istnieje u pacjentów leczonych agonistą dopaminy i lewodopą. Najgorsze z punktu widzenia kardiologicznego jest połączenie lewodopy z bromokryptyną lub selegiliną.

Przełom w dostępie do leczenia zaawansowanej choroby Parkinsona

Preparat lewodopy z karbidopą w postaci żelu, dostarczanego wlewem dojelitowym za pomocą specjalnej pompy jest dostępny w Polsce od 1 maja 2017 w ramach programu lekowego.

Zaawansowana PD charakteryzuje się coraz mniej skuteczną odpowiedzią na leczenie farmakologiczne. W tym stadium pacjentom oferuje się zabieg wszczepienia stymulatora mózgu (deep brain stimulation, DBS) oraz terapie infuzyjne. W Polsce do tej pory refundowany był jedynie DBS, a ze względu na ograniczenia związane z jego stosowaniem (m.in. często towarzyszącą chorobie depresję czy wiek powyżej 70 lat), blisko 50 proc. chorych nie kwalifikuje się do zabiegu.

Terapie infuzyjne, czyli podskórne wlewy apomorfiny lub dojelitowe podawanie duodopy, przedłużają i znacznie poprawiają jakość życia chorych. Ich stosowanie prowadzi do polepszenia ogólnej kondycji fizycznej pacjenta wyrażonej wydłużeniem „stanu on” bez uciążliwych dyskinez, jednocześnie redukując czas „stanu off”.

Szwedzka mikrotabletka z lewodopą

W Szwecji są refundowane mikrotabletki zawierające lewodopę (5 mg) i karbidopę z automatyczną dyspensją. Dawka jest wyliczana elektronicznie w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Obecnie w Europie są prowadzone badania kliniczne dotyczące tego sposobu leczenia.

 

Źródło: Wykład prof. Urszuli Fiszer: Rola lewodopy we współczesnej terapii choroby Parkinsona podczas konferencji „Dwieście lat choroby Parkinsona”, Warszawa 2017.

Materiały z II Zjazdu Polskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona i innych zaburzeń ruchowych oraz VI Zjazdu Sekcji Schorzeń Pozapiramidowych, Warszawa 2015.