W badaniu Bae i wsp. stwierdzono, że jednoczesna obecność NAFLD i hiperglikemii na czczo wiąże się z aż dziewięciokrotnie większym ryzykiem pojawienia się cukrzycy typu 2 w ciągu 5 lat w porównaniu z osobami z prawidłową gospodarką węglowodanową i bez NAFLD. U chorych z cukrzycą częstość występowania NAFLD jest dwukrotnie, a występowania NASH pięciokrotnie większa niż u osób bez cukrzycy. Wynika z tego, że cukrzyca jest istotnym modyfikatorem NAFLD, a zarazem predyktorem zaawansowanych postaci tej choroby. Być może decydują o tym podobne wspólne i napędzające się wzajemnie zjawiska patogenetyczne związane z otyłością, insulinoopornością (ang. insulin resistance IR) i zaburzeniami gospodarki tłuszczowej.

Wykazano, że współwystępowanie cukrzycy i NAFLD zwiększa ryzyko przedwczesnych zgonów z przyczyn wątrobowych lub sercowo-naczyniowych w większym stopniu niż w przypadku każdej z nich z osobna — jak podkreśla prof. Hartleb. „Z tego powodu u pacjenta z cukrzycą typu 2 powinno się poszukiwać NAFLD, a u pacjenta z NAFLD wdrażać diagnostykę wczesnych zaburzeń gospodarki węglowodanowej” — sądzi profesor.

Masa ciała ma wpływ na włóknienie wątroby

Wydaje się, że stłuszczenie wątroby wyprzedza pojawienie się cukrzycy, ale w okresie pełnoobjawowej cukrzycy takie zjawiska, jak: toksyczność glukozy, stres oksydacyjny, dysfunkcja mitochondrialna mogą mieć skrajnie niekorzystny wpływ na przebieg historii naturalnej NAFLD — przyspieszać jej postęp od prostego stłuszczenia, poprzez NASH, do zaawansowanego włóknienia wątroby. W patogenezie obu chorób istotne są też czynniki genetyczne (inne w stłuszczeniu wątroby i w cukrzycy), w dużej mierze wpływające na ich ekspresję kliniczną.

Złożone relacje między NAFLD i cukrzycą są dwukierunkowe, jednak w interpretacji patofizjologicznych zjawisk im towarzyszących nie można pominąć masy tkanki tłuszczowej. W jednym z ostatnich badań, w którym u chorych z cukrzycą typu 2 oceniano metodami nieinwazyjnymi stłuszczenie i włóknienie wątroby, stłuszczenie występowało u ponad 70 proc. pacjentów, natomiast włóknienie powyżej 2 stopnia było zależne od masy ciała. U pacjentów z indeksem masy ciała <25 kg/m² włóknienie występowało w 7 proc. przypadków, przy indeksie masy ciała >30 kg/m² było stwierdzane w 56 proc. przypadków. Jak z tego widać, masa ciała (u pacjentów z zespołem metabolicznym głównie masa tkanki tłuszczowej) odgrywa ważną rolę w postępie włóknienia wątroby u chorych z cukrzycą typu 2.

NAFLD i NASH są najczęstszymi chorobami wątroby na świecie, a częstość ich występowania wykazuje tendencję wzrostową wraz z epidemią otyłości. NAFLD rozpoznaje się u chorych z cechami zespołu metabolicznego po wykluczeniu innych przyczyn stłuszczenia wątroby (nadmierne spożywanie alkoholu, leki, zakażenie wirusem HCV, toksyny przemysłowe, inne choroby metaboliczne). Choroba polega na nadmiernym gromadzeniu związków tłuszczowych, głównie trójglicerydów, w hepatocytach. Przyczynami prostego stłuszczenia wątroby (inaczej niealkoholowe stłuszczenie wątroby) są niezdrowa dieta i siedzący tryb życia. Mechanizmy decydujące o rozwoju NASH z postępującym włóknieniem są znacznie słabiej poznane.

Gromadzenie chemicznie obojętnych kropli tłuszczu w wątrobie można postrzegać jako odpowiedź adaptacyjną na nadmiar kwasów tłuszczowych docierających do wątroby. Początkowo sądzono, że o przejściu od niealkoholowego stłuszczenia wątroby do zaawansowanych postaci NAFLD decyduje wyłącznie nasilenie stresu oksydacyjnego indukujące apoptozę hepatocytów. Dzisiaj proces ten wydaje się o wiele bardziej złożony, bierze się bowiem pod uwagę nie tylko postępującą insulinooporność tkanek obwodowych i wątroby, lecz także generowanie w wątrobie lipotoksycznych lipidów, zaburzenia jelitowej mikrobioty, adipokiny produkowane w obrębie zapalnie zmienionej wisceralnej tkanki tłuszczowej czy stres metaboliczny gładkiej siatki endoplazmatycznej hepatocytów.

NASH przyspiesza rozwój miażdżycy

Wzrost stężenia LDL cholesterolu jest stosunkowo późnym objawem cukrzycy typu 2. W warunkach hiperglikemii i stresu oksydacyjnego dochodzi do utlenowania cząsteczek lipidowych i ich glikowania, przez co nabierają właściwości aterogennych. Nawet przy prawidłowym stężeniu LDL cholesterolu ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych u chorychz cukrzycą jest 2-4 razy większe niż w populacji bez cukrzycy. Przyczyny sercowo-naczyniowe są pierwszą przyczyną zgonu pacjentów z cukrzycą po 35. roku życia. Choroba wieńcowa rozwija się u ponad 20 proc. chorych po 10 latach od rozpoznania cukrzycy, a kobiety w wieku przedmenopauzalnym tracą naturalną dla siebie hormonalną ochronę przeciwmiażdżycową. Dowiedziono również, że NASH przyspiesza rozwój miażdżycy i — podobnie jak w cukrzycy — zdarzenia sercowo-naczyniowe, a nie marskość wątroby, są najczęstszą przyczyną przedwczesnych zgonów u tych chorych. Stłuszczeniowa wątroba jako narząd o kluczowym znaczeniu metabolicznym ma duży udział w zaburzeniach gospodarki lipidowej (m.in. hipertrójglicerydemia, zwłaszcza poposiłkowa, obniżone stężenie HDL cholesterolu, zaburzenia stężenia apolipoprotein) i w ten sposób może być pomostem między hiperlipidemią a powikłaniami miażdżycowymi u chorych z cukrzycą typu 2.

Leki przeciwcukrzycowe przez wspomaganie redukcji masy ciała korzystnie wpływają na NAFLD i NASH

W terapii NAFLD niektóre leki hipoglikemizujące mają wpływ na enzymy wątrobowe, obraz histologiczny wątroby i ryzyko sercowo-naczyniowe. Metformina zmniejsza insulinooporność, pozwala na większą redukcję masy ciała przy restrykcjach dietetycznych, poprawia profil metaboliczny, ale nie ma wpływu na histologię wątrobową. Niedoceniany w Polsce pioglitazon, który jest aktywatorem receptora PPAR-g, zwiększa gromadzenie tłuszczu w naturalnych magazynach, hamuje proces zapalny w tkance tłuszczowej i ewidentnie korzystnie wpływa na histologię wątrobową. W dostępnych badaniach klinicznych wykazał dobrą skuteczność w zakresie redukcji poziomu aminotransferaz, stłuszczenia oraz aktywności zapalnej w ocenie histologicznej wątroby nie tylko u pacjentów z rozpoznaną cukrzycą typu 2, ale i ze stanem przedcukrzycowym. W badaniu IV fazy pioglitazon podawany w dawce 45 mg przez okres 18 miesięcy doprowadzał znamiennie częściej w porównaniu z placebo do regresji zespołu NASH, a u połowy pacjentów do jego całkowitego wycofania się. Wprawdzie nie spowodował statystycznie znamiennego zmniejszenia włóknienia wątroby, ale w cytowanym badaniu odnotowano tendencję do regresji tego zjawiska. Choć pioglitazon stymuluje wzrost masy ciała i zwiększa ryzyko osteoporozy, jego udowodniona skuteczność sytuuje go w I rzucie terapii u pacjentów z cukrzycą typu 2 i NASH.

Mimetyki inkretynowe pozwalają na redukcję masy ciała, wpływając na ośrodek sytości w mózgu i opróż- nianie żołądkowe. W badaniu II fazy LEAN liraglutyd powodował regresję NASH u ok. 40 proc. pacjentów (znamiennie częściej niż w grupie placebo), doprowadzał też do redukcji masy ciała i spadku aktywności aminotransferazy alaninowej. Jednak perspektywa wieloletniego stosowania leku w postaci codziennych wstrzyknięć podskórnych jest słabo akceptowana przez pacjentów z NASH.

Gliflozyny ewidentnie zmniejszają masę ciała, również poprzez efekt glikozurii, pozwalając na redukcję energii dostarczonej z pożywieniem o 250-350 kcal/d. Wykazano też ich kardioprotekcyjne działanie. Badania z udziałem gliflozyn prowadzono na niewielkich grupach pacjentów, oceniając u nich stężenie trójglicerydów metodą rezonansu magnetycznego. Okazało się, że empagliflozyna po 20 tygodniach leczenia powodowała większą niż w grupie placebo redukcję zawartości tłuszczu w wątrobie, czemu towarzyszył spadek aktywności ALT. Podobne badanie z użyciem kanagliflozyny przez 24 tygodnie potwierdziło korzystny wpływ gliflozyn na stłuszczenie wątroby. Zmniejszenie stłuszczenia wątrobowego wyraźnie korelowało z redukcją masy ciała, co pokazuje, że leki z tej grupy raczej nie uruchamiają specyficznych mechanizmów poprawiających w wątrobie utlenowanie kwasów tłuszczowych, a ich efekt wątrobowy jest pochodną redukcji masy ciała.

Ogólnie leki przeciwcukrzycowe korzystnie wpływają na NAFLD i NASH, jednak efekty te są osiągane głównie przez wspomaganie redukcji masy ciała.

Diabetolodzy powinni mieć świadomość — według prof. Hartleba — że cukrzyca typu 2 generuje nie tylko powikłania naczyniowe, sercowe czy nerkowe, ale też istotnie zwiększa ryzyko wystąpienia zaawansowanej choroby wątroby, przede wszystkim marskości i raka pierwotnego wątroby. Badania jednoznacznie pokazują, że otyłość i cukrzyca typu 2 są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju raka wątroby u pacjentów z NAFLD. Ponadto w badaniu amerykańskim (Allen AM i wsp. J Hepatol 2019) wykazano, że NAFLD wiąże się też z około dwukrotnie większym ryzykiem rozwoju nowotworów przewodu pokarmowego i narządu rodnego, przy czym ryzyko to nie było związane z otyłością.

Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne w 2019 r. rekomendowało poszukiwanie u pacjentów z cukrzycą zaawansowanego włóknienia wątroby (stopień 3 i 4), które ma znaczenie predykcyjne dla przedwczesnego zgonu z przyczyn wątrobowych. Ocena laboratoryjna za pomocą „fibrotestów” pozwala na wyodrębnienie pacjentów wysokiego, średniego i niskiego ryzyka progresywnej choroby wątroby. Dobrze sprawdzonymi modelami takich testów są NAFLD Fibrosis Score oraz FIB-4. Łatwiej dostępny dla lekarzy podstawowej opieki test FIB-4 (wartość większa od 1,3 wskazuje na potrzebę specjalistycznej konsultacji pacjenta w placówce dysponującej elastografią bądź możliwością wykonania biopsji wątroby).

Prof. Marek Hartleb podkreśla, że wprawdzie cukrzyca i NAFLD są niezależnymi powikłaniami zespołu metabolicznego, ale to cukrzyca ewidentnie stymuluje zmiany zapalno-zwłóknieniowe w wątrobie i jest predyktorem zaawansowanych postaci NAFLD oraz raka wątrobowokomórkowego. Chorzy z cukrzycą i stłuszczeniem wątroby rozpoznanym w USG wymagają systematycznej oceny stopnia włóknienia wątrobowego (test FIB-4 i elastografia). Stworzenie programu wykrywania zaawansowanych postaci włóknienia wątrobowego byłoby korzystne z punktu widzenia prewencji chorób wątroby u diabetyków.

ZOBACZ TAKŻE: Leczenie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby: kluczowa jest zmiana diety

Cukrzyca i jej powikłania mogą załamać psychicznie